多發性硬化症（multiple sclerosis, MS）是一種中樞神經系統（central nervous system, CNS）的發炎性疾病。「multiple（多發）」描述 CNS 病灶的數量，「sclerosis（硬化）」則指去髓鞘病灶（demyelinated lesions），今日稱為斑塊（plaques）。

流行病學與病因#

流行病學#

全球約有 230 萬人罹患 MS。診斷通常發生於 20 至 50 歲之間，女性受影響至少為男性的兩倍。白人與北歐血統者較易罹病。危險因子包括：MS、自體免疫疾病或偏頭痛的家族史；個人有自體免疫疾病或偏頭痛病史；以及香菸煙霧暴露。

病因#

MS 的成因不明，可能為基因、環境或兩者皆是。基因風險可解釋多達 35% 的病例。環境理論涉及感染性病原、病人或母體血清維生素 D 濃度下降，或其他感染暴露。

病理生理#

雖然 MS 的致病原因不明，其結果是發展出伴隨 CNS 發炎與退化的自體免疫疾病。

  • 發炎：由主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex, MHC）第二類分子呈現的不明抗原使 T 細胞變為自體反應性。自體反應性 T 細胞進入淋巴組織擴增，經涉及 sphingosine-1-phosphate 的訊號重新進入循環。活化後造成血腦障壁（blood–brain barrier）崩解並進入 CNS。Th1 細胞分泌細胞激素增強攻擊髓鞘的巨噬細胞與微膠細胞。B 細胞越過受損的血腦障壁，由自體反應性 T 細胞觸發形成髓鞘自體抗體。這些發炎過程可能造成復發。
  • 退化：軸突損傷與截斷破壞神經訊號。越來越多證據顯示細胞毒性 T 細胞在疾病早期即造成軸突損傷，而軸突流失可能是 MS 進展的原因。

Figure 30–1：多發性硬化症發病的自體免疫理論

臨床表現與診斷#

診斷#

臨床孤立症候群（clinically isolated syndrome, CIS）是 CNS 的局部去髓鞘事件，常為視神經炎或脊髓病變，發生於尚未診斷 MS 的病人。CIS 在 4 年內約有 60% 轉為臨床確診 MS。確診需證明時間與空間上的散播。

  • McDonald 準則：以超過一次臨床發作證明時間散播，以不同身體部位的發作證明空間散播。磁振造影（MRI）及/或寡株免疫球蛋白 G 帶（oligoclonal immunoglobulin G bands）的證據可協助達成此時間與空間準則，促成更早診斷與治療。發作定義為持續至少 24 小時、無發燒或感染下典型的 CNS 急性發炎去髓鞘事件。

Figure 30–2：MS 的 McDonald 診斷準則

  • MS 分為復發型與進展型。進展型 MS 較難診斷，因常無臨床發作；診斷需 1 年的疾病進展，加上下列兩項：腦部 MRI 空間散播、脊髓 MRI 空間散播、腦脊髓液（CSF）陽性（寡株 IgG 帶或 IgG 指數升高）。

MS 是年輕成人失能（行走障礙、精細動作、視力、認知功能異常、情緒障礙、疼痛）最常見的原因，並使壽命減少 10 至 12 年。

臨床分型#

  • 復發緩解型（relapsing remitting, RRMS）：神經功能急性惡化（復發）後伴隨不同程度恢復，發作之間病程穩定（緩解），佔 85%。
  • 原發進展型（primary progressive）：逐漸、近乎持續惡化伴隨輕微波動但無明確復發，佔 10%。
  • 續發進展型（secondary progressive）：初為復發緩解病程，之後進展（伴或不伴偶發復發、輕微緩解與平台期），半數 RRMS 病人在診斷 10 年內進入此型。
  • 進展復發型（progressive relapsing）：自發病即進展，並有明確急性復發，復發間期持續進展，佔 5%。

Figure 30–3：MS 的臨床病程型態

臨床症狀#

MS 症狀取決於 CNS 病灶位置，故可能不具特異性。常見原發症狀（及發生率）包括：疲倦（92%）、Uhthoff 現象（80%，因核心體溫上升而症狀加重）、疼痛（86%，含三叉神經痛、Lhermitte 徵象）、痙攣（70%–80%）、泌尿症狀（70%，失禁或尿滯留）、視覺症狀（視神經炎 70%）、行走障礙（64%）、震顫（80%）、性功能障礙、憂鬱（50%）、認知缺損（43%–70%）。續發症狀由原發症狀衍生，如失禁致壓瘡與泌尿道感染。

治療#

治療目標與整體策略#

治療目標為預防永久性神經損傷。共有三種治療途徑：

  1. 以皮質類固醇治療急性復發以加速恢復。
  2. 以疾病修飾治療（disease-modifying therapies）減少復發次數、預防永久神經損傷與失能。
  3. 以症狀治療藉減輕困擾症狀改善生活品質。

急性復發的皮質類固醇治療#

皮質類固醇可防止發炎性細胞激素活化、抑制 T 與 B 細胞活化、並阻止免疫細胞進入 CNS，加速功能恢復；靜脈與口服劑型療效相當。

  • 劑量：methylprednisolone 1000 mg/day 靜脈或口服單次給予共 3 天，或口服 prednisone 1250 mg/day 為等效劑量。是否續以口服類固醇逐減，恢復程度相當。
  • 最常見不良反應為味覺改變、潮紅、腸胃不適、失眠與情緒障礙。

疾病修飾治療#

這些免疫調節劑可降低年化復發率（annualized relapse rates, ARRs）30% 至 70%。幾乎所有藥物適用於復發型 MS，許多亦可用於 CIS；ocrelizumab 為首個核准用於原發進展型 MS 的藥物。初始治療無共識最佳藥物。

Figure 30–4：CIS 與 MS 的治療演算法

β-Interferons（干擾素）#

機轉為降低 T 細胞活化以減少細胞激素分泌、防止活化 T 細胞上黏附分子上調以限制其進入 CNS、抑制基質金屬蛋白酶（MMPs）維持血腦障壁完整、減少微膠細胞增生以保留髓鞘、促進 Th2 而非 Th1 形成以降低發炎、並增加神經生長因子生成。

  • 約使復發減少三分之一；用於 CIS 可減少轉為臨床確診 MS。對續發進展型若有臨床復發或 MRI 發炎活性，可減少復發但不延緩進展。
  • 常見不良反應為類流感症狀（注射後數小時開始、24 小時內消退）與注射部位反應（紅疹至壞死）。可於晚間注射、以 ¼ 劑起始逐步增量、注射前後給予 ibuprofen 或 acetaminophen 並冰敷部位來緩解。
  • 中和抗體於起始後 6 至 18 個月形成，可降低療效且具交叉反應性，但無標準化檢測建議。

Glatiramer acetate#

機轉為結合 MHC 第二類分子阻斷 T 細胞活化、並活化 Th2 細胞防止發炎。約使復發減少 28%，但不防止 RRMS 持續進展；用於 CIS 以防轉為確診 MS。不良反應為注射部位反應，可注射前後冰敷及局部麻醉劑改善；注射後反應可能出現全身性效應（潮紅、胸悶、心悸、焦慮、呼吸短促），通常 15 分鐘內自限。

Teriflunomide（口服）#

機轉為抑制嘧啶從頭合成而對快速分裂的 B、T 細胞有抑制生長作用，並抑制 T 細胞活化與進入 CNS。減少復發率與進展，並防 CIS 轉為確診 MS。半衰期約 2 週，需 3 個月達穩定濃度。罕見但嚴重的不良反應包括肝毒性、皮膚反應、周邊神經病變、感染與致畸胎性（黑框警示為肝毒性與致畸胎性）。

Dimethyl fumarate（口服）#

將細胞激素生成由促發炎轉為抗發炎，以不明機轉防止巨噬細胞進入 CNS，並穩定 Nrf2 轉錄因子以減少氧化壓力。約使復發減少 50%，部分研究中延緩 RRMS 進展。常見短暫、劑量依賴的潮紅（可能因組織胺釋放，第一個月後減少，可隨食物服用或併用 H2 阻斷劑改善）與腸胃道不良反應。

Fingolimod（口服）#

為 sphingosine 1-phosphate 受體調節劑，將 T 細胞留滯於淋巴組織。將 ARR 由安慰劑的 0.40 降至 0.18 並延緩 RRMS 進展。約減少 75% 循環淋巴球，故有感染與惡性腫瘤之虞。首劑會引起心搏過緩、黃斑水腫與用力肺活量下降。

Fingolimod 禁用於過去 6 個月內有心肌梗塞、不穩定心絞痛、中風、暫時性腦缺血或某些充血性心衰竭者，及多種房室傳導阻滯、QT 延長或正服用 class Ia 或 III 抗心律不整藥者。需基線與首劑監測，療程中斷後須重複。

Natalizumab（靜脈）#

為 α4-integrin 拮抗劑，阻止淋巴球遷移進入 CNS。1 年使 RRMS 復發減少 68%、2 年使失能減少 42%。

嚴重但罕見的不良反應為進行性多灶性白質腦病變（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML），由 John Cunningham（JC）病毒引起，進展快速且常致死或永久失能。應檢測 JC 病毒、避免用於免疫低下者、僅作單一治療使用並嚴密監測。PML 亦曾見於 dimethyl fumarate、fingolimod 與 alemtuzumab。因此 natalizumab 保留給快速進展且其他治療失敗者。

Ocrelizumab（靜脈）#

為單株抗體，清除 B 細胞，核准用於復發型或原發進展型 MS。輸注反應見於 34%–40% 病人，需以皮質類固醇與抗組織胺前驅給藥；活動性 B 型肝炎感染者禁用。

Alemtuzumab（靜脈）#

為清除循環 B 與 T 細胞的單株抗體。相較干擾素降低復發率，77% 病人 2 年無復發。逾 90% 出現輸注相關反應，需 methylprednisolone 前驅給藥並常需抗組織胺與退燒藥；因疱疹病毒感染風險需併用 acyclovir，並可能發展續發性自體免疫疾病。黑框警示為自體免疫、輸注反應與惡性腫瘤；一般保留給已失敗兩種治療者。

Mitoxantrone（靜脈）#

為 anthracenedione 抗腫瘤藥，使 T 細胞與抗原呈現細胞凋亡並抑制 DNA/RNA 合成。可減少復發率與 MS 進展。黑框警示為骨髓抑制、心臟毒性與續發急性骨髓性白血病；對無症狀心肌病變者亦禁用。終生最大劑量為 140 mg/m²，保留給快速進展且其他治療失敗者。

其他治療考量#

  • 自我注射順從性：注射劑停藥率達 22%–59%。實際的治療期望、較高教育程度與自我效能可改善順從性；憂鬱與認知問題則降低順從性。應教育病人正確自我注射技巧（藥品回溫、洗手、輪換部位、注射前後冰敷 ≤ 15 分鐘）。
  • 懷孕：所有疾病修飾治療皆不建議於孕期使用，但登錄分析顯示 interferon β、glatiramer acetate 與 natalizumab 無不良結果。Fingolimod 應於受孕前至少停用 2 個月；mitoxantrone 與 teriflunomide 孕期禁用，teriflunomide 因半衰期長，欲懷孕女性建議以 cholestyramine 或活性碳加速排除。
  • 疫苗：服用 alemtuzumab、fingolimod、mitoxantrone、ocrelizumab 或 teriflunomide 者不應接種活性減毒疫苗；疫苗應於治療開始前 6 週給予。

症狀治療#

MS 最具特異性的症狀為疲倦、痙攣、行走障礙與假性延髓情緒（pseudobulbar affect）。

  • 疲倦：非藥物（適當休息活動比例、輔具節能、降溫策略、規律有氧運動）；藥物首選 amantadine，次選 methylphenidate。
  • 痙攣：須以針對上運動神經元痙攣的藥物治療。局部痙攣可考慮 botulinum toxin；全身性痙攣用全身藥物。首選 baclofen（突觸前後 GABA-B 受體致效劑）與 tizanidine（中樞 α2 受體致效劑）；次選 dantrolene 與 diazepam；第三線為脊髓腔內 baclofen。
  • 行走障礙：非藥物含輔具、物理治療與運動。緩釋型 dalfampridine 可改善行走速度，為鉀通道阻斷劑，延長去髓鞘神經元動作電位；癲癇病人不應使用。
  • 假性延髓情緒：10% 病人會出現（不適當的大笑或哭泣）。dextromethorphan 與 quinidine 合併治療可使發作減少 49%。

監測與結果評估#

  • 所有治療應於基線、2 年內每 3 個月、之後每 6 個月評估 EDSS（Expanded Disability Status Scale）、MSFC 與神經學檢查。
  • 各藥物有特定監測：β-interferons 監測全血球計數、肝功能、甲狀腺與憂鬱/自殺意念；teriflunomide 監測肝功能、結核篩檢與懷孕；fingolimod 需首劑 6 小時脈搏血壓觀察、眼科與心電圖；natalizumab 監測抗 JC 病毒抗體與定期 MRI。
  • 定期（每 3–12 個月）評估症狀變化、生活品質、不良反應與順從性，並每年或視症狀進行 MRI。
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