阿茲海默症（Alzheimer disease, AD）以進行性的認知功能退化為特徵，包括記憶喪失、定向力障礙、判斷力與學習能力受損。目前診斷仰賴排除其他失智症（dementia）成因，並無單一症狀為 AD 所獨有，因此診斷高度依賴完整的病史採集。AD 的確切病理生理機轉尚未完全釐清，雖然某些基因與環境因素可能與疾病相關。AD 目前無法治癒，但藥物治療可延緩症狀進展。

隨著疾病進展，病人對親人的依賴加深，家屬可能深受影響。倡議組織（如美國阿茲海默症協會〔Alzheimer Association〕）能為病人與家庭提供早期衛教與社會支持，並列出常見警訊：記憶喪失、難以完成熟悉的工作、定向力障礙、找字困難、東西錯放、判斷力受損、社交退縮與情緒改變。

流行病學與病因#

AD 是最常見的失智症類型，2017 年估計影響約 550 萬名美國人，其中多數（530 萬）為 65 歲以上。失智症的分類包含阿茲海默型失智、血管性失智，以及因人類免疫缺乏病毒（HIV）、頭部外傷、巴金森症、亨丁頓舞蹈症、匹克症（Pick disease）或庫賈氏症等所致的失智。本章僅討論阿茲海默型失智。

• AD 盛行率隨年齡上升：65 歲以上每十人有一人罹病，85 歲以上每三人有一人罹病。
• 預估至 2050 年，因 65 歲以上人口增加，盛行率將成長為三倍。
• 嚴重度隨年齡增加，並分為輕度、中度、重度。
• 其他危險因子包括家族史、女性、以及血管性危險因子（糖尿病、高血壓、心臟病、目前吸菸）。

AD 病人自症狀發作後的平均存活時間約為 4 至 8 年，但診斷時年齡、嚴重度及共病會影響存活。AD 雖不直接致死，但與多項常見死因相關，如老衰、敗血症、中風、肺炎、脫水與壓瘡。

病因#

AD 病因不明，但基因因素可能造成蛋白質合成錯誤，形成參與致病的異常蛋白。

• 早發型（60 歲前發病） 約佔所有 AD 的 1%，通常為家族性，約半數呈體染色體顯性遺傳。三個基因突變—第 14 對染色體的 presenilin 1、第 21 對染色體的類澱粉前驅蛋白（amyloid precursor protein, APP）、第 1 對染色體的 presenilin 2—會增加腦中類澱粉 β（amyloid beta, Aβ）堆積，導致氧化壓力、神經元破壞與 AD 臨床症候群。
• 晚發型 的基因易感性較為散發，且更可能受環境因素影響。第 19 對染色體的載脂蛋白 E（apolipoprotein E, apo E）基因是晚發型 AD 的強力危險因子；帶有兩個以上 apo E4 對偶基因者，發病較非帶因者早約 6 年。然而僅約 50% 的 AD 病人帶有 apo E4，顯示其僅為易感性標記。

病理生理#

腦內疾病的病理特徵包括神經纖維纏結（neurofibrillary tangles, NFTs，由異常磷酸化的 tau〔τ〕蛋白組成）與神經炎性斑塊（neuritic plaques，主要由不可溶形式的 Aβ 組成）。這些毒性形式的堆積造成神經退化。疾病早期，負責膽鹼性傳遞區域的神經退化造成膽鹼性缺損；隨疾病進展，廣泛的神經退化造成所有神經傳遞系統失衡，主要位於與學習、記憶、情緒行為相關的腦區，如海馬迴、基底前腦與杏仁核。

纏結與斑塊#

• 纏結（NFTs） 干擾神經元功能，其存在與失智嚴重度相關。NFTs 即使在細胞死亡後仍不可溶且無法移除，因此預防為關鍵。提供大腦皮質大部分膽鹼性神經支配的神經元受影響尤為明顯。
• 斑塊 中的 Aβ 蛋白在正常腦中以不具毒性的可溶形式存在；在 AD，構形改變使其變得不可溶並沉積為瀰漫斑塊，隨時間壓實為斑塊，Aβ 蛋白變為纖維狀且具神經毒性。星狀膠細胞與微膠細胞群聚於斑塊周圍，引發續發性發炎。

神經傳遞物質#

• 乙醯膽鹼（acetylcholine, Ach）：斑塊與纏結破壞 Ach 路徑，導致 Ach 短缺與學習記憶受損。目前藥物治療的基礎在於改善腦中膽鹼性神經傳遞—阻斷分解 Ach 的乙醯膽鹼酯酶（acetylcholinesterase），以提高突觸間隙的 Ach 濃度。然而膽鹼性細胞流失似為 AD 病理的續發後果而非起始事件，膽鹼性神經元只是眾多受影響路徑之一。
• 麩胺酸（glutamate）：中樞神經系統主要的興奮性神經傳遞物質，參與記憶、學習與神經可塑性。在 AD，N-甲基-D-天門冬胺酸（N-methyl-d-aspartate, NMDA）受體較正常為少，並出現未受調控的麩胺酸訊號過度活化，造成鈣離子上升、續發級聯反應導致神經元死亡與 APP 生成增加。目前治療包含選擇性抑制 NMDA 受體介導的興奮毒性。

膽固醇濃度升高也與 AD 相關，因膽固醇會增加 Aβ 蛋白合成而促進斑塊形成。腦血管病變（cerebrovascular pathologies）常與年齡相關認知衰退及 AD 病理並存；流行病學顯示中年期的血管與代謝危險因子最強烈關聯日後的認知障礙與失智風險，而抗高血壓治療有助於降低失智風險。

臨床表現與診斷#

AD 的診斷在進行完整病史與理學檢查、並排除其他失智成因後確立。目前雖有生物標記可輔助診斷，但尚未用於常規臨床。診斷主要依據醫療與精神病史、神經學檢查、正式的記憶測驗、訪談照顧者與家屬，以及實驗室與影像資料。美國精神醫學會（American Psychiatric Association）已於《精神疾病診斷與統計手冊》第五版（DSM-5）更新 AD 的診斷準則。

DSM-5 將 AD 歸類於重度或輕度神經認知障礙。診斷需證明在一個以上認知領域（複雜注意力、執行功能、學習與記憶、語言、知覺動作或社會認知）有相較先前的功能衰退，且為隱匿發病、逐步進展。重度神經認知障礙的認知缺損須干擾日常生活的獨立性；輕度則不影響獨立性。

徵象與症狀#

• 認知（逐漸出現）：記憶喪失、語言問題、對時間地點定向力障礙、判斷力差或下降、學習與抽象思考問題、東西錯放。
• 非認知：情緒、行為或人格改變，或失去主動性。
• 功能：難以執行熟悉的工作。

檢查與實驗室#

• 神經心理測驗，如 Folstein 簡短智能測驗（Mini-Mental State Examination, MMSE）。
• MRI 或 CT 測量內側顳葉/海馬迴的腦容積變化，並排除中風、腦瘤或腦水腫。
• 排除其他失智成因的實驗室檢查：憂鬱症篩檢、維生素 B12 與葉酸、甲狀腺功能（TSH 與游離 T3、T4）、全血球計數與生化檢查。
• 鑑別診斷其他可考慮檢查：紅血球沉降速率、尿液分析、毒物篩檢、胸部 X 光、重金屬篩檢、HIV 檢測與腦脊髓液（CSF）檢查。

臨床病程#

AD 為漸進性發病、緩慢進展。早期影響情節記憶、執行功能、視空間功能與找字困難；運動、行為與感覺功能受損則出現於後期。末期病人無法察覺周遭事件並完全依賴他人。

治療#

治療目標#

治療著重於儘可能延緩疾病進展與保留功能。次要目標為治療病程中可能出現的精神與行為症狀。

目前認知症狀治療的黃金標準為使用膽鹼酯酶（cholinesterase, ChE）抑制劑及/或 NMDA 拮抗劑。有四種藥物核准用於 AD：donepezil、rivastigmine、galantamine 與 memantine，皆無法治癒或直接逆轉疾病過程。治療應包含與病人家屬/照顧者的衛教、溝通與規劃。

非藥物治療#

隨疾病進展，病人的生活應逐漸簡化並結構化，照顧者須學習讓對病人的要求保持簡單。基本管理原則包括：

• 以溫和、平靜的態度對待病人，必要時給予安撫，並同理其擔憂。
• 使用轉移注意與重新導向的技巧，維持每日例行作息。
• 提供安全的環境與日間活動，避免過度刺激。
• 在生活空間使用熟悉的裝飾品。
• 將功能驟降與新症狀的出現提報專業人員。

藥物治療—認知症狀#

膽鹼酯酶抑制劑（donepezil、rivastigmine、galantamine）#

指引建議 ChE 抑制劑作為 AD 的有價值治療。少數頭對頭研究結論為各 ChE 抑制劑在臨床結果上無重大差異，選擇應依作用機轉、不良反應、劑量調整時程、潛在藥物交互作用及病人與照顧者偏好。ChE 抑制劑僅提供中等程度效益，須向病人與照顧者說明。治療應在診斷後儘早開始。

當病人初始無效、初有反應後失去臨床效益、或出現安全/耐受性問題時，應換用另一種 ChE 抑制劑，但須待病人接受最大耐受劑量 3 至 6 個月後再嘗試。下列情況應停藥：耐受不佳或順從性差、最佳劑量下 6 個月無改善、至少兩種藥物單一治療或合併治療皆失敗、持續以治療前速度退化、開始治療後臨床顯著惡化，或退化至生活品質無顯著影響。

• Donepezil 為哌啶類 ChE 抑制劑，可逆且非競爭性抑制中樞活性的乙醯膽鹼酯酶。10 mg/day 對輕至中度或中至重度 AD 皆有效；23 mg 劑量亦核准用於中至重度疾病，相較 10 mg 在認知症狀有小幅改善但整體功能未改善且不良反應較高。藥物交互作用報告少，加入 CYP2D6 或 3A3/4 抑制劑時應監測周邊副作用增加。
• Rivastigmine 核准用於輕至中度 AD，對乙醯膽鹼酯酶與丁醯膽鹼酯酶皆有中樞活性，可能帶來更廣泛療效。有口服與貼片劑型；由口服換為貼片時，依原口服劑量選擇對應貼片強度，首片於最後一次口服後隔日貼上。膽鹼性副作用常見但依建議時程通常耐受良好；CYP450 誘導或抑制劑預期不改變其代謝。
• Galantamine 核准用於輕至中度 AD，提升大腦皮質 Ach，並調節菸鹼性 Ach 受體以增加存活突觸前神經末梢的 Ach 釋放。主要由 CYP3A4 與 2D6 代謝，併用抑制劑時應監測膽鹼性副作用增加。

劑量策略概要如下表：

最常見不良反應為輕至中度腸胃道症狀（噁心、嘔吐、腹瀉），其他包括頭痛、頭暈、暈厥、心搏過緩與肌肉無力。

NMDA 受體拮抗劑#

Memantine 為 NMDA 型麩胺酸受體的非競爭性拮抗劑。NMDA 受體藉控制進入神經細胞的鈣量調節腦部活性；過量麩胺酸過度刺激受體使過多鈣進入細胞而干擾資訊處理。Memantine 阻斷 NMDA 受體可能在不干擾正常神經傳遞下保護神經元免受過量麩胺酸影響。

• 核准用於中至重度 AD，可單用或與 ChE 抑制劑合併，僅可預期中等效益。
• 不適用於輕度 AD，現有證據不支持其用於輕度 AD。
• 不良反應包括便秘、意識混亂、頭暈、頭痛、咳嗽與高血壓；與 ChE 抑制劑併用時應加強監測。
• 體外研究顯示對 CYP450 酵素抑制極小，不預期與經這些酵素代謝的藥物有交互作用。

非常規與未來治療#

非常規治療歷來作為 AD 的輔助。曾因抗氧化特性建議使用維生素 E，但統合分析顯示應避免每日超過 400 IU 以免增加全因死亡率。非類固醇消炎藥（NSAIDs）療效證據不足且與胃炎、腸胃道出血及心血管事件增加相關。statins 應保留給有其他適應症者。Ginkgo biloba 應謹慎建議。bapineuzumab 與 solanezumab 等針對 Aβ 的人源化單株抗體在第三期試驗未能顯示顯著改善。隨著腦血管疾病在失智進展中角色的證據增加，指引支持監測血壓、血糖、膽固醇與同半胱胺酸並適當介入；遵循地中海飲食或得舒（DASH）飲食、規律身體活動可能降低認知障礙風險。

行為症狀治療#

行為症狀治療應自非藥物治療開始，但也可能納入抗精神病藥及/或抗憂鬱藥。非藥物建議包括：音樂、家人錄影、照顧者聲音錄音、散步與輕度運動、感官刺激與放鬆。

2005 年 4 月，美國食品藥物管理局（FDA）要求所有抗精神病藥加註黑框警示：罹患失智相關精神病的高齡者使用抗精神病藥相較安慰劑死亡風險增加（約 1.6–1.7 倍），死因多為心臟事件（心衰竭、猝死）與感染（多為肺炎）。抗精神病藥並未核准用於失智相關精神病，須個別評估並權衡風險與效益。

• 統合分析顯示僅約 17%–18% 的失智病人對非典型抗精神病藥有治療反應；雙盲安慰劑對照試驗顯示其不良反應抵銷療效。
• 高達 50% 的 AD 病人出現憂鬱症狀，且難與失智症狀區分；起始抗憂鬱治療前應先記錄數週。選擇性血清素回收抑制劑（SSRIs）最常使用。
• 其他治療：benzodiazepines 可用於焦慮、激動與攻擊，但因增加跌倒不建議常規使用；情緒穩定抗癲癇藥（carbamazepine、valproic acid、gabapentin）證據仍有衝突；buspirone 對激動與攻擊有益；selegiline 可降低焦慮、憂鬱與激動；trazodone 可減少失眠、激動與情緒低落，並用於治療 AD 病人的日落症候群（sundowning）。

目前並無依基因型或其他生物標記選擇 AD 藥物或劑量的特定建議。

監測與結果評估#

• 治療成效以照護計畫降低治療前認知退化速率、保留功能、並治療精神與行為症狀的程度衡量。主要結果為病人與照顧者的主觀資訊，MMSE 可作為輔助工具；無理學檢查或實驗室參數可評估療效。
• 應於適當間隔（每 3–6 個月）評估 ChE 抑制劑減緩認知退化的效果。
• 評估生活品質改善（如獨立功能能力、記憶退化減緩），並評估功能表現、情緒與行為。
• 於藥物起始或調整後不久及每 3–6 個月評估不良藥物反應、藥物過敏與藥物交互作用。