肝硬化（cirrhosis）是慢性肝臟損傷的終末階段，肝細胞被纖維化結節取代，肝臟結構與血流遭到破壞。隨著肝內血流阻力上升，門脈高壓（portal hypertension）隨之發生，並衍生出腹水、食道靜脈曲張出血、自發性細菌性腹膜炎、肝腎症候群與肝性腦病變等致命併發症。本章說明這些病理過程的關聯，以及如何預防與治療各項併發症。

病因#

肝硬化的常見病因包括酒精性肝病、慢性病毒性肝炎（C 型與 B 型）等。酒精經 phase 1 代謝產生 acetaldehyde，長期過量飲酒是西方國家肝硬化的主要原因之一。

較少見的病因多由遺傳與代謝因素介導，盛行率、病程與治療選擇差異甚大：

• 原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis）：免疫媒介的肝內膽管漸進性發炎破壞，造成膽汁滯留、肝細胞損傷與肝硬化。常無症狀，多於例行就診時偶然診斷。
• 非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）：始於無症狀脂肪肝，可進展為肝硬化。屬排除性診斷，須先排除病毒、遺傳或環境因素。與糖尿病、血脂異常、肥胖、胰島素阻抗等代謝異常直接相關。
• 遺傳性血色素沉積症（hereditary hemochromatosis）：自體隱性遺傳，腸道鐵吸收增加並沉積於肝、心、胰組織，導致纖維化、肝硬化與肝細胞癌。
• Wilson 氏病：自體隱性遺傳，銅排泄蛋白缺陷使銅累積於肝組織，毒害肝細胞。病人常於青少年期即出現肝臟與神經症狀。
• α1-抗胰蛋白酶缺乏症（α1-antitrypsin deficiency, AATD）：自體隱性遺傳，異常 α1-抗胰蛋白酶沉積於肝臟，成人常合併肺部疾病。

病理生理#

門脈高壓#

門脈（portal vein）是進入肝臟的主要血管，自內臟血管床（腸、胃、胰、脾）以每分鐘 1 至 1.5 公升的流速接收去氧靜脈血，約佔肝臟血流的 75%，其餘 25% 由肝動脈提供的含氧血供應。正常門脈壓為 5 至 10 mm Hg，門脈高壓定義為門脈壓大於 10 至 12 mm Hg，源於肝內血流阻力增加。

阻塞可來自肝前、肝內（竇狀隙）或肝後損傷。肝細胞漸進破壞加上纖維母細胞與結締組織增生，最終形成肝硬化；纖維化結節改變肝臟基本結構，擾亂肝血流與功能。

肝血流減少顯著改變正常代謝過程並降低蛋白質合成：

• 肝臟藥物代謝下降，可能因延長半衰期而導致全身藥物濃度升高與毒性（尤其首渡代謝高的藥物）。
• 前驅藥（prodrug）的活化也可能減少或延遲，造成治療失敗。
• 膽紅素（bilirubin）累積，造成黃疸、鞏膜黃染（scleral icterus）與茶色尿。

類固醇荷爾蒙的生成與代謝改變，可表現為性慾減退、男性女乳症（gynecomastia）、睪丸萎縮、男性女性化，以及手掌紅斑與蜘蛛狀血管瘤（spider angiomata），後者數量與大小與疾病嚴重度及靜脈曲張出血風險相關。

門脈高壓使整個內臟血管床壓力增加，脾腫大（splenomegaly）常見，脾臟血小板隔離是肝硬化病人血小板低下的原因之一。門脈高壓亦藉由增加一氧化氮（nitric oxide）等血管擴張物質產生，造成全身與內臟動脈擴張，使動脈壓下降，進而活化腎素－血管收縮素－醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）與交感神經系統，並增加抗利尿激素（ADH, vasopressin）生成，藉鈉與水滯留維持血壓與腎血流。多餘鈉水增加血管壓力，臍靜脈（umbilical vein）可能再通而於腹壁形成明顯擴張靜脈，稱為水母頭（caput medusae）。

腹水#

腹水（ascites）是液體積聚於腹膜腔，是失代償性肝硬化最常見的表現，預後不良。其機轉與門脈高壓相互關聯：

• 肝臟合成功能下降使白蛋白生成減少（低白蛋白血症）。白蛋白是維持血管內滲透壓的主要蛋白，加上靜水壓升高與微血管通透性增加，使液體自血管滲漏至組織與腹膜腔。
• 有效血管內容積減少使腎灌流下降，活化 RAAS，增加血漿腎素活性、醛固酮生成與鈉滯留，反而進一步加劇滲透壓失衡，形成腹水持續生成的自我循環。
• 病人因自由水排泄減少而出現低血鈉，這是稀釋效應而非鈉不足。

自發性細菌性腹膜炎#

自發性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis, SBP）是腹膜（腹水）液在無腹腔內感染或腸穿孔下的急性細菌感染，多達 30% 腹水病人會發生。可能機轉為腸道細菌移行至腸繫膜淋巴結再播種至腹水，或細菌經血行播散。低蛋白腹水（< 1 g/dL）與較高 SBP 風險相關。最常見病原為腸道格蘭氏陰性需氧菌（Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae），格蘭氏陽性以 Streptococcus pneumoniae 最常見。

肝腎症候群#

肝腎症候群（hepatorenal syndrome, HRS）是肝硬化情況下，非腎臟本身疾病所致的腎功能衰退。第 1 型 HRS 以腎功能快速惡化（急性腎損傷）為特徵，補充容積無法逆轉，未治療 14 天死亡率達 50%。腎動脈血管收縮（交感神經與 RAAS 刺激）與平均動脈壓下降（一氧化氮介導）使腎灌流下降而促發腎衰竭。SBP 是常見誘因，NSAIDs 也會藉抑制前列腺素而誘發 HRS。第 2 型 HRS 病理相似但腎功能衰退較不急性。

肝硬化病人因肌肉量減少與肝臟尿素生成下降，血清肌酸酐與 BUN 常偏低而具誤導性；即使是微小變化也應密切監測，可能代表顯著的腎功能改變。

肝性腦病變#

肝性腦病變（hepatic encephalopathy, HE）的成因眾多且多未完全釐清。嚴重肝病時全身循環繞過肝臟，正常應由肝臟代謝的物質（尤其含氮廢物）累積於循環而具神經毒性。

• 氨（ammonia, NH3）是蛋白質分解代謝的產物，也由腸道細菌產生。正常肝臟將氨轉為尿素排出；肝硬化時此轉換減少使氨累積。病人血氨常升高，但血氨濃度與中樞神經損害程度不相關。
• 「假性神經傳導物質」（芳香族胺基酸、γ-胺基丁酸、內生性 benzodiazepine）也被認為與 HE 有關。

HE 屬臨床診斷，認知下降、混亂、行為改變合併撲動性震顫（asterixis）即提示 HE。感染、靜脈曲張出血、腎功能不全、電解質異常與飲食蛋白增加皆可誘發急性 HE。急性 HE 常可逆，慢性者則難治。

凝血異常與合成功能衰竭#

凝血病變是末期肝病的信號。肝臟製造促凝與抗凝因子；晚期肝病無法合成這些蛋白，造成凝血時間延長（如凝血酶原時間）。過去誤認此類病人「自體抗凝」，現已了解其不僅凝血時間延長，靜脈血栓栓塞風險亦增加。血小板低下也常見，源於肝臟血小板生成素刺激減少與脾臟血小板隔離。

臨床表現與診斷#

肝硬化可能在症狀出現前偶然診斷，但許多病人初診時已為失代償（腹水、SBP、靜脈曲張出血、HE）。病人可能出現部分、全部或完全沒有相關實驗室異常與症狀。

• 肝細胞損傷：ALT 與 AST 升高，升高程度不反映剩餘代謝功能；AST 為 ALT 兩倍以上提示酒精性肝損傷。
• 膽道疾病：alkaline phosphatase 升高非特異，γ-glutamyl transferase（GGT）對膽管具特異性，兩者並升提示肝病。
• 膽紅素：總、直接、間接膽紅素升高，顯示轉運、結合或排泄缺陷。
• 合成功能：PT 與 INR 延長、白蛋白與總蛋白下降。

肝臟切片可確診肝硬化，但通常以超音波或電腦斷層等非侵入性技術做推定診斷。終末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease, MELD）評分預測 3 個月死亡率，用以分級嚴重度並排序等待屍體捐贈肝臟移植的病人。

腹水的診斷#

腹腔穿刺（paracentesis）取得腹水做分析可提供病因線索，評估包括細胞計數與分類、白蛋白、總蛋白、革蘭氏染色與細菌培養。對未確立肝病診斷者，使用血清－腹水白蛋白梯度（serum ascites–albumin gradient, SAAG）判斷腹水原因：

$$ \text{SAAG} = \text{Alb}{血清} - \text{Alb}{腹水} $$

SAAG 大於或等於 1.1 g/dL 以 97% 敏感度指出門脈高壓為病因。小於 1.1 g/dL 的鑑別診斷包括腹膜癌病、腹膜感染（結核、黴菌、巨細胞病毒）與腎病症候群。

診斷 SBP 時，腹水中嗜中性球至少 250 cells/mm³，並可能伴隨總蛋白下降與白血球增加（左移）。培養陰性不能排除診斷。

治療#

治療目標#

辨識並治療肝硬化的潛在病因至關重要。早期治療潛在病因（如根除 HCV）甚至可逆轉損傷並降低死亡率。對無可逆病因者，治療目標在於限制疾病進展與減少併發症：立即穩定急性併發症（如靜脈曲張出血）並預防 SBP，待危急狀況穩定後再轉向預防進一步併發症與肝損傷。

非藥物治療#

避免額外的肝臟損傷對成功管理至關重要：

• 酒精性肝病唯一證實有效的治療是立即戒酒；酒精具肝毒性，所有肝硬化病人皆應戒酒。
• 腹水病人須限制飲食鈉（每日少於 800 mg 鈉，即 2 g 氯化鈉）。腹水通常對鈉限制合併利尿劑反應良好。
• 須謹慎監測經肝代謝的藥物，每日 acetaminophen 使用不應超過 2 g；草藥與營養補充品在肝損傷中研究不足，不建議使用。
• 靜脈曲張出血時可用鼻胃管抽吸減少吸入性肺炎（主要死因之一）並減少嘔吐。
• 內視鏡靜脈曲張結紮（endoscopic band ligation, EBL）是首選內視鏡治療，對高達 90% 病人有效，亦為再出血次級預防的標準療法，最好與藥物治療併用。
• 建議接種 A 型與 B 型肝炎疫苗，肺炎鏈球菌與流感疫苗亦適當。
• 分流術（如經頸靜脈肝內門體分流術 TIPS）可長期降低門脈壓，但會增加 HE 發生率。血液透析通常僅作為 HRS 病人等待肝移植的橋接。

急性 HE 期間可暫時限制蛋白以減少氨生成，但不建議長期蛋白限制，因肝硬化病人本已處於營養不足狀態，長期限制將惡化問題。

藥物治療#

門脈高壓#

• 非選擇性 β 阻斷劑（nonselective β-blockers, NSBB）：如 propranolol、nadolol 為門脈高壓的一線治療，可減少出血並降低已知靜脈曲張病人的死亡率。β1 阻斷降低心輸出量與內臟血流，β2 阻斷防止內臟血管擴張並保留 α 介導的血管收縮。應自低劑量開始（propranolol 10 至 20 mg 每日一至兩次），調整至心率降低 25% 或約 55 至 60 beats/min。
• Carvedilol 為另具 α1 阻斷的 NSBB，可更有效降低門脈壓，但會使平均動脈壓下降更多；難治性腹水病人應避免使用，以免額外血管擴張。
• Nitrates（如 isosorbide mononitrate）單用會造成全身血管擴張並增加死亡率，與 β 阻斷劑併用副作用顯著增加，故肝硬化病人鮮少使用。

高劑量 NSBB（propranolol 超過 160 mg/day）在難治性腹水或 SBP 病人與死亡率增加相關，低劑量則與存活改善相關。應密切監測血壓不穩或循環功能障礙的病人，並於急性失代償（靜脈曲張出血、SBP、HRS）時停用。

腹水#

治療目標為減輕急性不適、使腹水液再平衡並預防 SBP。

• 治療性腹腔穿刺：移除 1 至 2 公升腹水即可緩解疼痛與飽脹。大量腹腔穿刺須補充容積，每移除 1 公升液體給予 6 至 8 g 靜脈白蛋白（使用 25% 製劑），否則可能因灌流下降誘發 HRS。
• 利尿劑：spironolactone（醛固酮拮抗劑）併或不併 furosemide 為藥物治療基礎。肝硬化為高醛固酮狀態，spironolactone 可對抗 RAAS 活化。常用 furosemide 40 mg 對 spironolactone 100 mg 的比例維持血鉀正常。每 3 至 5 天向上調整，spironolactone 可達 400 mg/day。利尿劑治療通常為終身。

腹水與血管液體再平衡速度遠慢於周邊水腫，過度利尿易造成血管內容積耗竭而非腹水減少。經利尿移除腹水的最大量約為每日 0.5 公升，除非合併周邊水腫，否則應避免積極利尿。

靜脈曲張出血#

急性靜脈曲張出血時須控制出血、預防再出血並避免 SBP（6 週死亡率 15% 至 25%）：

• Octreotide（合成 somatostatin 類似物）選擇性收縮內臟血管床以降低門脈靜脈壓，常用 50 mcg 靜脈負荷劑量後 50 mcg/hour 持續輸注，出血停止後持續至少 24 至 72 小時。與內視鏡治療併用可降低再出血率與輸血需求。
• 預防性抗生素：急性靜脈曲張出血期間建議使用以預防 SBP，通常為第三代頭孢菌素（如 ceftriaxone 1 g 靜脈每 24 小時，5 至 7 天），可降低院內感染與死亡率。

自發性細菌性腹膜炎#

懷疑 SBP 時應於採集腹水後立即開始經驗性廣效抗生素治療，等待培養與藥敏，不應延誤。首選為靜脈第三代頭孢菌素（如 cefotaxime 2 g 每 8 小時、ceftriaxone 1 g 每 24 小時）。確認病原後應依藥敏窄化治療；SBP 鮮少為多重菌感染。

高風險病人（SCr > 1 mg/dL、BUN > 30 mg/dL 或膽紅素 > 4 mg/dL）可給予白蛋白（起始 1.5 g/kg，第 3 天 1 g/kg）降低腎衰竭風險。長期 SBP 預防可降低死亡率，建議用於有 SBP 病史或低蛋白腹水合併特定危險因子者，口服選擇為 trimethoprim–sulfamethoxazole double-strength 每日一次或 ciprofloxacin 500 mg 每日一次。

肝腎症候群#

HRS 治療目標為增加中央靜脈容積並提升腎灌流。常見方案為第 1 天給予白蛋白 1 g/kg，後續每日 20 至 40 g，併用 midodrine（α 致效劑，起始 7.5 mg 口服每日三次）與 octreotide（皮下 100 mcg 每日三次），兩者皆可調整以使平均動脈壓增加至少 15 mm Hg。Terlipressin（vasopressin 類似物）在歐洲使用成功，但美國尚未上市。

肝性腦病變#

• Lactulose 是預防與治療 HE 的藥物基礎。為不可消化的合成雙醣瀉劑，於腸道水解為滲透活性物質吸引水分入結腸並刺激排便，並降低結腸 pH 使 NH3 轉為無法回吸收的 NH4+。通常起始 15 至 30 mL 每日二至三次，調整至每日二至三次軟便。
• Rifaximin 為不吸收抗生素，減少產尿素酶的腸道菌而降低氨生成。在美國保留作為 lactulose 失敗後的加成治療，劑量為 550 mg 每日兩次（預防復發）。Metronidazole 與 neomycin 因毒性一般不建議使用。

凝血異常#

維生素 K 為肝臟合成凝血因子所必需。皮下給予 vitamin K1（phytonadione，10 mg 連續 3 天）可補充儲存並判斷凝血異常是否單純源於吸收不良。因肝硬化病人膽汁生成減少影響脂溶性維生素吸收，phytonadione 應皮下而非口服給予以確保吸收。

監測#

• 每次就診重新評估藥物治療的順從性、療效、不良反應與調整需求。
• 評估生活型態改變的順從性（戒酒、避免 OTC 藥物尤其 NSAIDs 與 acetaminophen 及補充品）。
• 以飲食回憶評估鈉攝取，可用尿鈉鉀比評估鈉排泄。
• 詢問 β 阻斷劑相關的姿勢性低血壓症狀（頭暈、暈眩、暈厥）。
• 評估利尿劑療效，詢問腹圍、飽脹、壓痛與疼痛，每次就診量體重並評估周邊水腫。
• 取得 CBC 與 PT/INR 評估貧血、血小板低下或凝血病變，並詢問瘀青、出血、嘔血、血便與黑便。
• 評估 HE 的徵兆，心智狀態改變可能細微，詢問家屬或照顧者有助發現輕微 HE；服用 lactulose 者調整劑量至每日二至四次軟便。