囊性纖維化（cystic fibrosis, CF）是一種遺傳性多器官系統疾病，影響兒童且日益影響成人。它是白人中最常見的縮短壽命遺傳疾病，也是兒童嚴重慢性肺病與胰臟功能不全的主因。疾病通常表現為外分泌腺的黏膜阻塞，源於上皮細胞內離子運輸缺陷。由於受影響的器官系統廣泛且醫療複雜，適當的 CF 治療需要跨專業團隊協作。

流行病學與病因#

  • 在美國，CF 最常見於白人，約每 3200 人有 1 人罹病；在西班牙裔、非裔與亞裔美國人中較少見。
  • CF 為體染色體隱性遺傳，約每 25 名白人即有 1 名為帶因者。帶因者夫妻的子女有 1/4 機率罹病、1/2 機率成為帶因者、1/4 機率不帶基因。
  • 致病基因 CFTR 位於第 7 號染色體長臂，編碼 CF 跨膜調節蛋白（CF transmembrane regulator, CFTR），作為氯離子通道運輸水與電解質。已描述逾 2000 種突變，其中 Phe508del（又稱 F508del 或 ΔF508）最常見，存在於約 70%–90% 病人。

病理生理#

CF 是 CFTR 表現旺盛的外分泌腺上皮細胞疾病。正常情況下這些細胞透過 CFTR 氯離子通道運輸氯離子，伴隨鈉與水流動。

  • 在 CF 中，CFTR 氯離子通道功能失常，導致氯離子分泌減少、鈉吸收增加，使外分泌腺排出的液體黏稠度改變並造成黏膜阻塞。

Figure 16–1：氣道上皮細胞的電解質運輸

  • CFTR 基因突變依殘餘蛋白功能分為六類（I–VI）。第 I、II、III 類（合成缺失、運輸受阻、調節或閘控受阻）無 CFTR 功能；第 IV、V、VI 類（傳導改變、合成減少、半衰期縮短）尚有部分功能蛋白。

各器官系統的影響：

  • 肺臟系統：慢性肺病導致 90% 病人死亡，特徵為黏稠分泌物、黏液清除受損、慢性氣道感染與過度的嗜中性球主導發炎，造成支氣管擴張與最終呼吸衰竭。肺功能每年約下降 1%–2%。早期感染常為 Staphylococcus aureus（多為甲氧西林敏感）與不可分型 Haemophilus influenzae；Pseudomonas aeruginosa 是所有年齡層最重要的病原，黏液型菌株產生生物膜阻礙抗生素穿透。
  • 胃腸系統：常以胎便腸阻塞表現；85%–90% 病人有胰臟酵素不足導致脂肪與蛋白質消化不良、脂溶性維生素（A、D、E、K）吸收不良。可能合併肝膽疾病、膽汁鬱積進展至肝硬化。
  • 內分泌系統：CF 相關糖尿病（CF-related diabetes, CFRD）見於 20% 青少年與 40%–50% 成人，主因為胰島素不足；空腹高血糖較不嚴重、酮酸中毒罕見。
  • 生殖系統：常有青春期延遲；女性生育力因子宮頸黏液黏稠而降低，幾乎所有男性因先天輸精管缺如而無精子。
  • 骨骼肌肉系統：維生素 D、K 與鈣吸收不良、營養不良、類固醇治療等導致骨質疏鬆與病理性骨折；杵狀指常見，是慢性缺氧標記。
  • 皮膚與血液系統：汗液中鈉、氯濃度異常升高（皮膚鹹味）；可因紅血球生成素調節受損、營養因素或慢性發炎而貧血。

臨床表現與診斷#

臨床表現#

  • 多在新生兒期（胎便腸阻塞或新生兒篩檢）或幼兒期診斷。
  • 肺部症狀：慢性咳嗽、多痰、運動耐受下降、反覆肺炎與鼻竇炎；發作時咳嗽加劇、痰變濃變深、咳血、呼吸困難與發燒。
  • 胃腸症狀：大量惡臭軟便（脂肪便）、脹氣與腹痛。
  • 營養：食慾旺盛卻體重增加不良。
  • 徵象包括呼吸過速、發紺、杵狀指、桶狀胸與生長遲滯。

診斷#

  • CF 篩檢是美國所有州必備的新生兒篩檢項目，以期在症狀前辨識病人、及早治療。
  • 診斷依據兩次獨立的汗液氯離子濃度 ≥ 60 mEq/L（透過 pilocarpine 離子電泳的「汗液試驗」）。
  • 進行基因檢測（CFTR 突變分析）以確認診斷並判定是否適用精準醫療。逾 70% 病人於 12 個月大前確診。

新生兒篩檢陽性並非診斷（帶因者可能偽陽性），陰性也不能普遍排除診斷。所有篩檢陽性者與有症狀者皆應轉介 CF 照護中心。

治療目標#

CF 照護目標分為慢性與急性：

  • 慢性管理：延緩疾病進展、優化生活品質。透過胰臟酵素補充與維生素營養補充最大化營養狀態，並減少氣道發炎與感染以減少急性肺部發作、延緩肺功能衰退。
  • 肺部發作：以積極氣道清除與抗生素降低急性氣道發炎與阻塞，目標將肺功能恢復至發作前或更高水準。

非藥物治療#

  • 氣道清除治療：是所有 CF 病人的必要常規，即使在診斷時無症狀也應開始。傳統胸腔物理治療為叩擊與姿位引流；亦有自體引流、震動陽壓裝置（flutter valve）、肺內叩擊通氣與高頻胸壁壓迫背心（HFCC，可獨立執行而較受偏好）。維持期每日 1 至 2 次，急性發作時增至 3 至 4 次。
  • 營養：多數病人因呼吸作功增加、基礎代謝升高與消化不良而熱量需求增加，通常為年齡建議攝取量的 110%–200%。營養不良者採高熱量高脂飲食，必要時放置胃造口或空腸造口管夜間補充。需與受過 CF 訓練的營養師合作。

藥物治療#

氣道清除相關藥物#

  • 氣道清除常合併支氣管擴張劑 albuterol（美國以外稱 salbutamol）以刺激黏液纖毛清除並預防支氣管痙攣。
  • 黏液溶解劑：dornase alfa 為重組人類 DNase，選擇性切割黏稠痰中的細胞外 DNA，改善肺功能、減少發作並改善生活品質。高張食鹽水（3%–7%）藉滲透作用為替代或附加黏液溶解劑，使用前須先給支氣管擴張劑。
  • 指引不建議對無氣喘或無過敏性支氣管肺麴菌病（ABPA）者使用 β2 致效劑或吸入型皮質類固醇；對 albuterol 有反應或氣喘病人可考慮維持性氣喘治療。

抗發炎藥物#

  • 長期全身性皮質類固醇可減少氣道發炎，但停藥後效益消失且長期不良反應限制其作為維持治療；可短期用於急性發作或 ABPA。
  • 高劑量 ibuprofen（目標峰值 50–100 mcg/mL）可減緩疾病進展，尤其在輕度肺病的 6 至 17 歲兒童；需血清濃度監測。
  • azithromycin 作為抗發炎藥廣泛用於 CF，可改善肺功能並減少發作，因組織半衰期長通常每週三次給藥。開始前與每 6 至 12 個月應做抗酸桿菌痰培養，因分離出非結核分枝桿菌為長期 azithromycin 治療的禁忌。

抗生素治療#

抗生素用於三種情況：早期肺病的根除與延緩定植、定植後抑制細菌生長、以及急性發作時降低細菌量。選擇依定期培養與敏感性資料，並進行劑量優化。

  • 口服：用於近期發作或輕度症狀，門診治療 10 至 14 天。口服氟喹諾酮類為 CF 中 P. aeruginosa 治療的主軸（即使兒童亦然）。
  • 靜脈注射：用於嚴重感染或門診失敗者，療程 10 至 21 天。嚴重感染常用抗綠膿桿菌 β 內醯胺類加上胺基糖苷類以增加協同作用並延緩抗藥性。tobramycin 為第一線胺基糖苷，每日一次給藥（高峰、低谷）以優化濃度依賴性殺菌效果。meropenem 應保留給對所有其他抗生素抗藥的菌株。
  • 吸入：慢性或輪替吸入抗生素維持治療可抑制各年齡層的 P. aeruginosa 定植，也用於初始感染的根除。吸入 tobramycin（300 mg 每日兩次）以 28 天開/關週期使用以減少抗藥性；aztreonam lysine 與 colistin 亦可使用。急性需靜脈治療的發作期間通常停用吸入抗生素。

CF 病人因淨體重比例增加、脂肪儲存較少而對許多抗生素的分布體積較大，且總體清除率增強。因此胺基糖苷與 β 內醯胺類常需較高劑量以達到目標血清濃度與組織穿透，並依治療藥物濃度監測調整。

胃腸治療#

  • 胰臟酵素補充：是胃腸治療的主軸，多為含腸溶微球或微錠的膠囊以避免胃酸滅活。以脂肪酶成分 1000 units/kg/餐起始，依脂肪便、糞便量與腹部症狀滴定，每 2 至 3 週調整。應避免超過 6000 units/kg/餐（連續超過 6 個月），以免發生纖維化結腸病變。反應不佳者可換產品或加 H2 受體拮抗劑或氫離子幫浦抑制劑（acid suppression）以提升有效酵素劑量。
  • 脂溶性維生素補充：胰臟功能不全者通常需要，使用 CF 專用配方。
  • 肝病：ursodiol 20 mg/kg/day 可改善膽汁流動、減緩肝病進展。
  • 腸阻塞：遠端腸阻塞症候群（DIOS）以聚乙二醇（PEG）電解質溶液腸道給予治療，必要時手術切除。

CF 相關糖尿病#

  • 輕度 CFRD 在營養狀態良好時可以調整碳水化合物管理；但多數病人營養不良需更積極治療。
  • 因 CFRD 源於胰島素不足，通常需外源性胰島素：以短效或速效胰島素（regular、lispro、aspart）依碳水化合物計算覆蓋進餐，空腹高血糖或夜間管灌者另需長效基礎胰島素。口服降血糖藥未充分研究，不建議常規使用。

骨病與精準治療#

  • 低骨密度與低血清維生素 D 者可補充維生素 D 類似物；成人骨質疏鬆者可用口服或靜脈雙磷酸鹽。
  • 精準治療（precision therapy）：針對特定基因突變調節 CFTR 蛋白。
    • ivacaftor 為 CFTR 增效劑，活化細胞表面缺陷的 CFTR，用於有對其反應之閘控突變的 2 歲以上病人，可改善肺功能（FEV1 約增加 10%）並減少發作。
    • lumacaftor/ivacaftor 用於 Phe508del 同型合子的 6 歲以上病人，lumacaftor 穩定 CFTR 蛋白使更多到達細胞表面。
    • tezacaftor/ivacaftor 用於 Phe508del 同型合子或有反應基因的 12 歲以上病人。
    • 這些藥物多在中重度肝功能損害時須減量，與強效 CYP3A 誘導劑併用為禁忌，須定期監測肝酵素。

結果評估與監測#

  • 肺功能：監測咳嗽、痰量、呼吸速率與血氧；抗生素與積極氣道清除後症狀應改善，肺功能於 1 週後明顯增加並於 2 週後回到發作前水準。
  • 抗生素：靜脈胺基糖苷與 vancomycin 須測血清濃度並做藥動學分析、調整劑量，至少每週追蹤低谷濃度與血清肌酸酐。
  • 胃腸功能：以身高、體重與身體質量指數監測營養狀態（理想接近非 CF 病人的第 50 百分位）；評估糞便型態，脂肪便代表酵素補充不足或不順從；每年測血清維生素濃度。
  • CFRD：監測空腹與餐後 2 小時血糖；門診追蹤 A1C（在 CF 中因紅血球半衰期較短可能偏低）。
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