靜脈血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）是美國最常見的心血管疾病之一，表現為深部靜脈血栓（deep vein thrombosis, DVT，腿、骨盆或腹部深部靜脈受血栓阻塞）與肺栓塞（pulmonary embolism, PE，肺動脈或其分支受阻並造成肺梗塞）。血栓（thrombus）是附著於血管壁、由血小板、纖維蛋白與凝血因子組成的血塊，可部分或完全阻塞血管腔。VTE 雖初期可能少有症狀，但首個明顯表現可能是因 PE 猝死，且復發風險高；其長期併發症為血栓後症候群（postthrombotic syndrome, PTS）。

Figure 10–1：靜脈循環

流行病學與病因#

VTE 真實發生率不明，因超過 50% 病人無明顯症狀或未被診斷。估計美國每年約 200 萬人罹病，60 萬人住院、6 萬人死亡。發生率在 50 歲後每十年約增加一倍，男性略高。

危險因子可歸入 Virchow 三要素：

  • 血流滯緩（stasis）：重大內科疾病（心衰竭、急性 MI、缺血性中風、急性感染）、重大手術、癱瘓、肥胖、長期臥床、紅血球增多症。
  • 血管內皮損傷：重大骨科手術（膝、髖關節置換）、創傷（骨盆、髖、腿骨折）、留置中心導管。
  • 高凝狀態：惡性腫瘤、活化蛋白 C 阻抗（factor V Leiden）、prothrombin 20210A 基因突變、蛋白 C／S 與抗凝血酶（antithrombin, AT）缺乏、抗磷脂抗體、懷孕／產後。
  • 藥物：含雌激素口服避孕藥、雌激素替代療法、選擇性雌激素受體調節劑（SERM）、heparin、化療。

VTE 病史是復發最強的危險因子。危險因子具加成性，多重危險因子者即使症狀輕微也應高度懷疑 VTE。

病理生理#

止血由促凝與抗凝兩股力量動態平衡維持。血管損傷暴露內皮下層，血小板透過 GP Ib 受體與 von Willebrand 因子黏附並活化，暴露 GP IIb／IIIa 受體促成聚集。受損組織釋出組織因子啟動凝血瀑布—一系列酵素反應最終將 prothrombin（第 II 因子）轉為凝血酶（thrombin），再將纖維蛋白原轉為纖維蛋白。凝血酶亦活化第 V、VIII 因子形成正回饋。靜脈血流緩慢使活化凝血因子清除減少，使平衡傾向血栓生成。

Figure 10–2：止血與血栓形成

Figure 10–3：凝血路徑總覽

臨床表現與診斷#

DVT 與 PE 的症狀皆為非特異性，難以單憑臨床症狀區分，須客觀檢查確診。

  • DVT：常見單側腿痛、腫脹（睡眠後仍持續）、發熱與皮膚變色，可摸到「索狀」靜脈。
  • PE：咳嗽、肋膜性胸痛、呼吸困難、咳血、頭暈或暈厥；可能有心搏過速、呼吸過速；大量栓塞可發紺、低血壓並進入循環性休克。

診斷流程以 Wells 臨床預測規則分層：

  • 低臨床機率：可用 D-dimer 排除（D-dimer 敏感但不特異，陰性可排除診斷）。
  • D-dimer 陽性或中高機率：行影像檢查。DVT 用雙功能超音波（duplex ultrasonography，最常用），靜脈攝影為黃金標準但侵入性高。PE 用電腦斷層肺血管攝影（最常用）或通氣／灌流（V/Q）掃描，肺血管攝影為黃金標準但侵入性高。

預防#

由於 VTE 常無症狀且可能致命，預防策略最有改善結果的潛力。入院、轉接與出院前皆應評估 VTE 風險。內科病人以 Padua 評分、一般外科病人以 Caprini 評分評估，同時評估出血風險。

非藥物預防#

  • 早期下床活動：增加靜脈血流，低風險病人應盡早且頻繁行走。
  • 漸進式加壓彈性襪（GCS）：相對便宜安全但效力較低，適用低至中風險或藥物禁忌時。
  • 間歇性氣動加壓（IPC）裝置：增加下肢血流速度，可用於有藥物禁忌者。
  • 下腔靜脈濾器（IVC filter）：保留給其他預防策略無法使用的極高風險病人；本身具血栓性，需盡量配合藥物預防並使用可移除式。

藥物預防#

中至高風險病人應接受藥物預防。最常用藥物為未分餾肝素（unfractionated heparin, UFH）、低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH，dalteparin、enoxaparin）、fondaparinux 與 warfarin。

  • 一般外科與內科住院病人：UFH 5000 單位皮下每 8 至 12 小時，或 enoxaparin 40 mg、dalteparin、fondaparinux 2.5 mg 每日皮下。betrixaban 核准用於急性內科病人延長預防。
  • 重大骨科手術：LMWH、fondaparinux、UFH、調整劑量 warfarin、aspirin 與直接口服抗凝劑（DOAC：apixaban、dabigatran、rivaroxaban）皆可；ACCP 指引優先建議 LMWH 或 fondaparinux。
  • 全膝、全髖置換或髖骨折修補：預防至少 10 至 14 天，建議延長至 35 天。

VTE 的治療#

治療目標與原則#

抗凝劑為 VTE 治療基石，DVT 與 PE 策略相似。治療分三階段：急性期（前 5 至 10 天）、長期（前 3 個月）、延長期（3 個月後）。急性期用速效注射劑或速效 DOAC；長期與延長期用口服抗凝劑（warfarin 或 DOAC）。VTE 可為誘發性（暫時危險因子）、非誘發性或癌症相關，後兩者復發風險顯著較高，據此決定療程。抗凝至少持續 3 個月。

Figure 10–9：靜脈血栓栓塞症的治療

若使用 warfarin，應與注射型抗凝劑於同日起始並重疊至少 5 天，且 INR ≥ 2 維持至少 24 小時。dabigatran 與 edoxaban 須在注射型抗凝劑治療 5 至 10 天後才起始。

血栓溶解劑#

血栓溶解劑（thrombolytics）較抗凝劑更快恢復靜脈通暢，但出血風險顯著較高且不降低死亡率。應保留給高風險情形：合併休克或低血壓的 PE，或有肢體壞疽風險的大量髂股 DVT。

未分餾肝素（UFH）#

藉強化天然抗凝劑 AT 發揮作用。可靜脈或皮下給予，需快速抗凝時靜脈給予並先給負荷劑量。半衰期劑量依賴（30 至 90 分鐘）。劑量依體重，並以活化部分凝血活酶時間（aPTT）監測（基線、起始後 6 小時、每次調整後 6 小時），各機構應建立自身治療範圍。

Figure 10–4：未分餾肝素、低分子量肝素與 fondaparinux 的作用機轉

出血是抗凝劑最常見副作用。大出血時立即停藥並以 protamine sulfate 中和（每 100 單位 UFH 用 1 mg，最多 50 mg）。肝素誘發血小板低下（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）是嚴重副作用，治療期間每 2 至 3 天監測血小板；若血小板較基線下降 > 50% 或 < 150 × 10⁹/L 應懷疑，須立即停用所有含肝素產品並改用注射型直接凝血酶抑制劑。

低分子量肝素（LMWH）#

相較 UFH 有更可預測的抗凝反應，多數病人無須常規監測，可每日一或兩次皮下給予，HIT 與骨質疏鬆發生率較低。劑量依體重。腎功能不全（CrCl < 30 mL/min）者藥物可能蓄積，僅 enoxaparin 有明確減量建議，嚴重腎功能不全時指引建議改用 UFH。可監測抗第 Xa 因子活性（用於病態肥胖、低體重、腎功能不全、兒童、孕婦）。LMWH 不可用於 HIT 病史者（與肝素抗體交叉反應）。多數單純 DVT 與 PE 病人可在門診以 LMWH 安全治療。

第 Xa 因子抑制劑#

  • fondaparinux（注射，間接抑制第 Xa 因子）：加速 AT 但不影響凝血酶。每日一次皮下，半衰期 17 至 21 小時。腎臟排除，嚴重腎功能不全（CrCl < 30 mL/min）為禁忌。不與肝素 PF-4 抗體反應，理論上可用於 HIT。protamine 無法逆轉。

  • 口服第 Xa 因子抑制劑（apixaban、rivaroxaban、edoxaban、betrixaban）：屬 DOAC，直接可逆抑制第 Xa 因子，固定劑量、無須常規監測。apixaban 與 rivaroxaban 可單獨治療 VTE 無須注射劑重疊；edoxaban 須在注射劑 5 至 10 天後起始。皆為 P-醣蛋白（P-gp）受質，第 Xa 因子抑制劑亦為 CYP3A4 受質，須留意藥物交互作用與腎功能調整。

    Figure 10–5：口服抗凝劑的作用機轉

第 Xa 因子抑制劑的逆轉劑包括 andexanet alfa（重組修飾人類第 Xa 因子誘餌蛋白，逆轉 rivaroxaban 與 apixaban）與研究中的 ciraparantag。緊急情況亦可給予新鮮冷凍血漿、凝血因子濃縮物或重組第 VIIa 因子。

直接凝血酶抑制劑（DTI）#

凝血酶是凝血的核心，DTI 直接與之結合。

  • 注射型 DTI（argatroban、bivalirudin、desirudin；lepirudin 已停售）：是 HIT 病人治療 VTE 的首選；不需 AT 作為輔因子，產生更可預測的抗凝效果。

  • 口服 dabigatran：直接可逆抑制凝血酶的前驅藥，與 warfarin 同樣有效安全。須在注射型抗凝劑治療 5 至 10 天後起始。約 80% 經腎排除，CrCl < 30 mL/min 者不建議用於 VTE 治療。為 P-gp 受質。逆轉劑為 idarucizumab（人源化單株抗體片段）。

    Figure 10–6：直接凝血酶抑制劑的作用機轉

Warfarin#

長期或延長期抗凝在美國的傳統口服藥，但漸被 DOAC 取代。藉抑制維生素 K 依賴凝血因子 II、VII、IX、X 與抗凝蛋白 C、S 的生成發揮作用。對既有凝血因子無效，抗血栓作用延遲 5 至 7 天，故急性血栓病人須先以速效抗凝劑橋接。

Figure 10–7：warfarin 的藥理活性與代謝

warfarin 治療指數狹窄、呈非線性動力學，小幅劑量調整可造成抗凝反應大變化，且劑量受飲食、藥物交互作用與健康狀態影響，須頻繁臨床與 INR 監測。多數病人可由 5 mg／天起始；< 55 歲健康者可用 7.5 至 10 mg，> 75 歲或心衰竭、肝病、營養不良、併用交互作用藥物者用 ≤ 4 mg。不建議使用 15 至 20 mg 負荷劑量。VKORC1 與 CYP2C9 基因型影響劑量需求，但藥物基因體導向劑量尚未廣泛採用。warfarin 為懷孕禁忌。

Figure 10–8：warfarin 治療的起始

結果評估與監測#

  • 達成最佳結果的途徑：對高風險者預防 VTE、對發生者及時有效治療、預防治療相關併發症、降低長期復發。
  • 定期評估接受預防者的 DVT（腫脹、疼痛、發熱、發紅）與 PE（胸痛、呼吸困難、心悸、咳血）徵象。
  • 所有抗凝劑皆需精確劑量與嚴密監測；密切觀察出血徵象（流鼻血、咳血、血尿、嘔血、血便、黑便、嚴重頭痛、關節痛），大出血時立即停藥並處理出血源。
  • warfarin 治療者依 INR 調整並注意藥物與飲食（維生素 K）交互作用。DOAC 治療者在基線與每年評估血色素／血比容、腎與肝功能，並依腎功能分級調整監測頻率。
  • 教育病人治療目的、監測重要性、交互作用、女性適當避孕措施、依從性與緊急處置。
  • 初始 3 個月後重新評估持續抗凝的風險與效益；建議無限期抗凝者應定期評估出血風險與病人偏好。
Backward Arrhythmias Stroke Forward