臨床試驗法規（Clinical trial regulations）#

臨床試驗（clinical trials）是新藥研究、開發與核准的基礎環節。研究藥物在人體中如何作用，是確保核准的新藥安全有效所必需。這是現代研究最前沿、橫跨各治療專科的多元角色，臨床試驗藥師因此須具備廣泛臨床知識，以及臨床試驗法規的專業知識。

2004 年引入新法規以規範人體臨床試驗。歐洲臨床試驗指令（European Clinical Trials Directive, 2001/20/EC）於 2004 年在歐盟（EU）實施，並轉化為當地法律（英國為法定文件 SI 2004/1031）。

  • 首要目標：確保所有臨床試驗中病人安全至高無上。
  • 次要目標：確保所蒐集資料的完整性，使試驗結果代表藥物真實效果而非試驗偏差。

所有涉及試驗用藥（investigational medicinal product, IMP，即臨床試驗中的未核准藥物）的試驗都須遵循優良臨床試驗規範（good clinical practice, GCP）。

  • GCP 是國際協調會議（International Conference on Harmonisation, ICH）制定的品質標準，提供試驗執行指引，並定義試驗委託者、研究者與監測者的角色與責任。
  • GCP 旨在確保病人安全與資料完整始終至高無上，包括保護受試者人權並保證新化合物的安全與療效。
  • 所有參與試驗者（臨床醫師、護理人員、藥師、放射師等）都須接受 GCP 訓練。

臨床試驗的核准（Licensing of a clinical trial）#

試驗開始前必須取得以下授權／核准：

  • 主管機關的臨床試驗授權——英國為藥品與健康照護產品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA）。
    • 主管機關須在最多 60 天內審查申請，此申請可與倫理意見並行。
    • 申請概述試驗設計與結果，使主管機關評估試驗是否安全可執行。
    • 若有拒絕理由，主管機關須在 35 天內通知委託者。
  • 一個倫理委員會的正面意見（若試驗被認定符合倫理）。
  • 各試驗場所所屬 NHS 信託的許可（R&D 核准），現也包含對在地研究者與設施適切性的意見。
  • 須自 EudraCT 資料庫取得 EudraCT 號碼——由主管機關分配給每個試驗的唯一編號，EudraCT 資料庫登記所有歐盟核准試驗的細節。
  • MHRA 在英國透過 GCP 與優良製造規範（good manufacturing practice, GMP）稽查執行這些標準，並負責確保所有試驗有合適的安全監測。
  • 商業與非商業試驗無區別，使用仿單外（off-licence）藥物的試驗亦無豁免。
  • 所有試驗都將遵循一份載明試驗設計與藥物詳細資訊的計畫書（protocol），其依 GCP 撰寫，所有流程與要求皆須遵循。

臨床試驗的開發階段（Clinical trial development phases）#

新藥開發在人體有四個試驗階段，須在廣泛的藥物效果建模與動物試驗後才能進行。

第一期試驗（Phase I）#

  • 首次將藥物給予人體。
  • 提供一系列劑量的耐受性資料，評估最大耐受劑量（maximum tolerated dose, MTD）與毒性。
  • 提供藥物的藥物動力學與藥效學資料。
  • 常設計為自單一低劑量開始，依副作用逐步增加至達 MTD。
  • 通常僅少數受試者，多在健康志願者進行，除非不符倫理（如細胞毒性藥物須在癌症病人測試）。

第二期試驗（Phase II）#

  • 通常是首次將藥物給予罹患該疾病的病人（抗癌藥例外），常稱概念驗證（proof of concept）研究。
  • 評估療效，定義特定適應症的治療劑量範圍與給藥方案，並使副作用最小。
  • 在疾病過程下提供進一步的安全、藥物動力學與藥效學資訊。
  • 提供第三期應測試劑量的資訊。
  • 在密切監督下研究相對少數病人，通常由專科研究者進行。

第三期試驗（Phase III）#

  • 在近似上市後實際用藥族群的多樣病人中評估治療結果。
  • 常與既有治療比較。
  • 旨在證明長期安全與耐受性。
  • 在大量病人中進行，常為全球多中心。

第四期試驗（Phase IV）#

  • 在取得產品許可後進行。
  • 旨在調查相對罕見不良藥物反應（ADR）的發生率，或與比較治療對照，常用於擴展核准適應症範圍。

試驗設計、隨機化與盲性（Trial design, randomization, and blinding）#

  • 最穩健的試驗包含盲性（blinding）與隨機化（randomization）。
  • 對照臨床試驗比較試驗治療與另一治療或安慰劑，可設計為平行或交叉研究。
    • 平行研究（parallel）：病人僅接受一種研究治療，試驗中不接受另一藥物，即兩組「平行」進行。
    • 交叉研究（crossover）：病人先接受一種治療一段時間，經廓清期（washout）後同一病人接受第二種治療。
  • 隨機試驗以預定的隨機方式將治療分配給連續病人。
    • 旨在證明某治療優於另一，並避免研究者偏差。
    • 病人被隨機分配至新藥、既有公認治療或安慰劑，以提供治療結果的比較。
  • 這些試驗常設盲：
    • 開放標籤（open-label）：無人設盲，所有人都知道給予何種治療。
    • 單盲（single-blind）：研究者或評估者不知給予何種治療，但病人知道。
    • 雙盲（double-blind）：受試者與研究者皆不知給予何種治療。這是首選類型，常常藥師是唯一知道何人接受何治療者。

對照、隨機、雙盲、平行組研究是比較治療的參考標準（reference standard）。

須小心確保試驗參與者不被無意中解盲（unblinded），否則會引入偏差並使試驗失效。

盲性可能遭遇的問題：

  • 藥物外觀明顯不同——如靜脈與口服劑型、外觀或味道不同的錠劑／膠囊。
  • ADR 僅與試驗的某一組相關。
  • 對病人隱瞞所接受確切治療的倫理問題。

設盲時的安排：

  • 須建立機制（理想 24 小時可使用）以在緊急時解盲個別病人。
  • 若主治醫師需要參與病人的治療資訊，最壞情況通常以「視為接受積極治療」處置。
  • 許多試驗現有網頁載明涉及治療與緊急聯絡資訊，通常有可在搜尋引擎查詢的研究識別碼（題目的縮短名）。

歐洲臨床試驗指令（European Clinical Trials Directive）#

臨床試驗指令提供所有試驗須遵循的法規以確保病人安全，2004 年首次實施，後有三次修訂以涵蓋當前需求並擴及試驗中使用的血液製品。最新修訂於 2008 年完成，英國以 SI 2008/941 轉化。

指令中與藥學特別相關或藥師可協助合規之處：

  • 試驗須在具名委託者（sponsor）控制下進行。委託者是試驗執行的法律責任人，通常為登記為委託者機構的執行長（可為製藥公司，或醫院信託／大學部門的臨床醫師），負責確保所需系統就緒並遵守所有法規。
  • 所有參與試驗的員工須在持續專業發展（CPD）紀錄中有合適訓練的證據。
  • 所有製造、標示或組裝試驗材料的場所須持有試驗用藥製造授權（MIA(IMP)）。
  • 有病人參與試驗的醫院或健康照護中心適用 SI 1030 內的 Section 37 豁免，允許藥師（或其授權下的人員）在不持有此執照下重組、組裝或標示試驗材料，但不允許藥局製造藥物。何謂製造、何謂重組的定義可自 MHRA 取得。
  • 藥局部門須指定一名臨床試驗負責藥師，須與信託的 R&D 部門聯繫以確保試驗有效且可接受，並為欲在該院執行試驗的製藥公司或研究者的聯絡人。
  • 試驗計畫書須在倫理委員會審議前提供給藥局部門，以核對劑量、給藥方式、包裝、標示與研究文件等實務細節。計畫書須載明所有藥局試驗紀錄的保存期間與責任。
  • 違反歐盟臨床試驗指令屬刑事犯罪。
  • 試驗完成後，委託者須在試驗結束 90 天內通知主管機關；若提早終止，須在 15 天內通知。
  • 若對安全或科學有效性有疑慮，主管機關可暫停或終止任何試驗。

指令所設標準確保：

  • 試驗參與者的安全。
  • 試驗與試驗用藥（IMP）的品質保證。
  • 歐盟試驗有合適的法規核准系統。
  • 倫理委員會以法定基礎設立。
  • IMP 的製造、進口與標示有適當要求，且符合 GMP。
  • 參與試驗病人有充分的安全監測，並有 ADR 報告與記錄的程序。

臨床試驗：醫院藥局指引（Hospital pharmacy guidance）#

所有試驗用 IMP 應自核准的歐盟供應商收受，並須由歐盟內合格人員（qualified person, QP）查驗。任何在歐盟外製造的供應品須以進口許可進口至歐盟。

供應品收受#

藥局部門負責維護所有 IMP 的可追溯性。

  • 所有試驗供應品收受時應核對，確保狀況良好且符合運送文件。
  • 收受可能需確認（可用電子系統或將文件傳真回出貨公司），以確保供應品送達目的地。

儲存與處理#

  • 所有 IMP 必須由醫院／信託的藥局部門處理。
  • IMP 須存放於分開的安全儲存區，充分隔離以免試驗材料混淆。
  • 指定藥師應確保試驗藥物的製劑、外觀與儲存皆適當，並保存儲存條件紀錄。
  • 試驗藥物須憑經試驗研究者與藥局部門同意的處方箋調劑，以清楚辨識受試者參與試驗。
  • 每張試驗藥物處方須含同意的研究題目與唯一的計畫書編號，以利辨識並避免混淆。
  • 藥局部門應參與未用藥物的核對與處置。

標示、包裝與安定性#

  • 所有 IMP 標籤須符合 GMP 指南 Annex 13 所述的 IMP 標示要求。
  • 藥師及其督導下人員若在醫院或健康中心為該機構病人重新包裝或更改試驗材料包裝，不需持有製造授權。

文件與紀錄#

  • 藥局部門須保存試驗藥物調劑的適當紀錄與詳細的藥物可歸責性（drug accountability）。
  • 試驗文件應保存於藥局直到試驗結束，並至少保存 15 年；兒科試驗則保存至受試者滿 21 歲。
  • 所有訓練須記錄並可供稽查。僅受過試驗程序適當訓練者才應參與試驗執行。
  • 試驗隨機化代碼應保存於藥局部門，並安排正常工作時間外破解代碼的方式。破解代碼的標準應可取得並記錄於相關試驗文件。
  • 須建立部門標準作業程序（SOP），妥善版本控制並定期檢視。

臨床試驗收費#

  • 藥局部門應有與 R&D 部門同意的標準收費方法。
  • 應依現行指引安排處方費徵收：
    • 病人可能接受安慰劑物質的試驗不收處方費。
    • 比較活性物質或不同劑量活性物質的試驗應徵收處方費（受一般處方費豁免標準約束）。

倫理委員會（Ethical committees）#

歐盟指令（2001/20/EC）確保各國倫理委員會在法律框架內運作並有明確核准期限。英國的倫理審查系統為國家研究倫理服務（National Research Ethics Service, NRES）。

研究倫理委員會的組成#

  • 12–18 名成員（非專業與醫療人士）。
  • 年齡與性別分布平衡。
  • 鼓勵設立小組委員會。
  • 建議設主導審查者。
  • 規定並定義法定人數為 7 名成員。
  • 允許依規定增聘成員以維持委員會平衡。

倫理委員會考量事項#

  • 試驗的相關性與試驗設計。
  • 預期益處與風險的評估是否令人滿意、結論是否合理。
  • 計畫書。
  • 研究者與支援人員的適切性。
  • 研究者手冊（Investigators’ Brochure，載明先前試驗結果與 IMP 化學組成的文件）。
  • 設施品質。
  • 同意書與病人資訊單。
  • 取得知情同意的程序。
  • 對無法給予知情同意者進行研究的理由。
  • 受試者招募安排。
  • 傷害或死亡時的賠償安排。
  • 涵蓋研究者與委託者責任的保險或賠償。
  • 獎勵或補償研究者與受試者的安排（含金額），及委託者與場所間協議的相關面向。

倫理委員會時程#

  • 倫理委員會每月開會。
  • 自收到有效申請日起最多 60 天內須給出「有理由的意見」。
  • 須在 35 天內給予正面意見。
  • 可單次要求補充資訊。
  • 除涉及基因治療、體細胞治療或異種細胞治療的試驗外，60 天期限不予延長。

藥師對倫理委員會的建議#

藥師應運用藥學專業，就以下議題提供建議：品質保證、GCP 與 GMP 議題、儲存、藥物給藥相關議題（如盲性）、ADR 監測、試驗設計與隨機化、試驗的核准與賠償安排、所涉藥物的安全與療效、建議給藥方案與製劑的適切性、用藥方案順從性的監測方法、病人衛教、試驗後 2 年持續供藥，以及 QP 的可得性（若需要）。

Backward Clinical Pharmacy Skills Controlled Drugs Forward