藥物不良反應概論（Introduction to ADRs）#
藥物不良反應（adverse drug reaction, ADR），又稱「副作用（side effect）」「藥物不良事件（adverse drug event）」或「用藥意外（drug misadventure）」，是醫院與社區中常見的致病原因，在財務與生活品質上都有顯著代價。社區中關於 ADR 的研究較少，故對基層照護的影響較難評估，但醫院環境的研究顯示：
- ADR 發生於 10–20% 的住院病人。
- ADR 是 5% 住院的成因。
- ADR 可能造成內科病房中每 1000 例死亡中的 1 例。
- ADR 是住院病人中最常見的醫源性傷害（iatrogenic injury）原因。
世界衛生組織（World Health Organization, WHO）對 ADR 的定義為：
一種與藥物相關、有害且非預期的事件，發生於人類用於疾病預防、診斷、治療或調節生理功能的劑量下。
然而此定義未涵蓋以下同樣可造成 ADR 的情境：
- 過量（包含處方或給藥錯誤）
- 治療失敗（therapeutic failure）
- 藥物交互作用
- 藥物戒斷（drug withdrawal）
藥師在辨識、通報與預防 ADR 上扮演重要角色。
ADR 的分類（Classification of ADRs）#
分類系統有多種，但最廣為接受的是將 ADR 分為 A 型（可預測） 與 B 型（不可預測） 反應。此系統並不完美，因為某些反應（如致畸（teratogenic）效應）不易歸入任一類；但在多數情況下仍實用，因為 ADR 的即時處置與未來藥物選擇可依其類型指引。
A 型反應（Type A）#
藥理作用被過度放大、但本質仍屬正常的反應。特徵如下：
- 大致可預測
- 通常與劑量相關
- 發生率與致病率高
- 死亡率低
範例：鴉片類止痛藥（opioid analgesia）引起的呼吸抑制、血管收縮素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme, ACE inhibitor）引起的咳嗽，以及苯二氮平類（benzodiazepines）或酒精的戒斷效應。
B 型反應（Type B）#
特異體質（idiosyncratic）、異常或怪異的藥物效應，與藥物的藥理作用無關。特徵如下：
- 通常不可預測
- 可能無法經毒理篩檢偵測
- 不必然與劑量相關
- 發生率與致病率低
- 死亡率高
B 型反應最常見為免疫性反應（如盤尼西林過敏（penicillin allergy））。
不良反應：是藥物還是疾病？（Adverse reactions: drug or disease?）#
判定某症狀是否為 ADR 可能困難，尤其在病人有多重病理時。經驗顯示藥師傾向歸咎於藥物、醫師傾向歸咎於疾病。應提出的問題如下：
- 該症狀是否有其他解釋（如與疾病相關）？
- 這是此藥先前已報告過的副作用嗎？多常見？對新藥較難評估，因可用資訊較少。
- 時序是否吻合？ 多數 ADR 在開始用藥後不久發生，但部分（如肝毒性（hepatotoxicity））可能延遲。某些過敏反應（如盤尼西林皮疹）的出現可延遲至用藥後達 10 天，可能造成混淆，尤其在皮疹出現前抗生素療程已完成時。
- 劑量是否過高？ 若有可查血清濃度。檢查腎功能——腎功能受損時劑量是否過高？若症狀可解釋為 A 型反應且劑量因故偏高，較可能是藥物引起。
- 停藥或減量後症狀是否緩解（去激發，de-challenge）？ A 型反應通常與劑量相關，故增量會惡化、減量或停藥後迅速緩解或改善。B 型反應與劑量無關，減量很少緩解，須停藥；但若症狀由免疫效應（而非藥物直接作用）引起，可能需數天至數週才緩解。
- 重新用藥後症狀是否復發（再激發，re-challenge）？ 須記住，再激發對 B 型反應尤其危險，通常不建議。
若第一題答案為「否」，而其他（多數）問題答案為「是」，則該事件極可能為 ADR。
易發 ADR 的因素#
易發 ADR 的因素眾多且多樣，有些僅與特定的疾病—藥物交互作用相關（如腺熱（glandular fever）病人使用 amoxicillin 出現皮疹）。但下列因素一般被認為會增加病人風險：
- 年齡
- 腎功能不全（renal impairment）
- 肝功能不全（hepatic impairment）
- 「衰弱（frailty）」
- 多重用藥（polypharmacy）
- 女性
- 過去 ADR 病史
- 遺傳（genetics）
前四項因素易發 A 型反應（因為它們是藥物毒性的決定因子），其餘因素則易發 A 型或 B 型反應。
協助病人理解 ADR 的風險（Helping patients understand the risk of ADRs）#
「常見（common）」「不常見（uncommon）」等用詞用於在病人資訊單張與產品特性摘要（summary of product characteristics, SPC）中描述 ADR 的風險程度。這些用詞由歐盟依臨床試驗報告的頻率標準化（見下表），但病人經常高估這些用詞所要傳達的風險程度。
下列策略應有助於向病人溝通風險：
- 避免使用「常見」等文字描述詞。
- 使用頻率而非百分比——如「每 1000 人中 1 人」而非「0.1%」。
- 全程使用相同分母——如「1/1000」與「10/1000」，而非「1/1000」與「1/100」。
- 同時給予正面與負面資訊——如「100 人中有 95 人未出現此副作用、5 人出現」。
- 提供基線風險（baseline risk）資訊，例如：
- 未服用複方口服避孕藥（combined oral contraceptive, COC）的非孕婦，深部靜脈栓塞（deep vein thrombosis, DVT）風險為每年每 10 萬名女性 5 例。
- 孕期 DVT 風險為每 10 萬次懷孕 60 例。
- 服用 COC 的女性 DVT 風險為每年每 10 萬人 15–25 例。
歐盟依臨床試驗報告頻率標準化的用詞
歐盟用詞 風險程度 非常常見（very common） >10% 常見（common） 1–10% 不常見（uncommon） 0.1–1% 罕見（rare） 0.01–0.1% 非常罕見（very rare） <0.01%
通報 ADR（Reporting ADRs）#
多數 ADR 未被通報，這可能延誤重要反應的辨識。未通報 ADR 的原因被稱為「七宗罪（seven deadly sins）」（見下方方框）。藥師應設法處理這些問題，並鼓勵醫護同仁通報 ADR，同時自行送出通報。
許多國家的監管機關設有 ADR 通報系統，重要的是了解如何通報及藥師能否提交。在英國，醫師、牙醫師、藥師、護理師與病人都可透過 黃卡計畫（yellow card scheme） 向藥品與醫療產品監管署（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA）通報。
- 新藥在英國國家處方集（British National Formulary, BNF）中以倒黑三角形標示，MHRA 要求通報這些藥物的所有 ADR。
- 對已上市的成熟藥物，則應通報不尋常或重要的反應。
- 黃卡資料可線上查詢。
未通報 ADR：七宗罪
- 自滿（complacency）——誤以為只有安全藥物才獲准上市、不會造成嚴重 ADR。
- 恐懼——害怕捲入訴訟，或失去病人信任。
- 罪惡感——病人因所開治療而受害。
- 野心（ambition）——想收集並發表個人系列病例。
- 無知（ignorance）——不知道該通報什麼或如何通報。
- 怯於通報（diffidence）——不願通報僅屬懷疑與藥物相關的效應。
- 怠惰（lethargy）——包含缺乏時間或興趣、找不到通報卡等。
藥物交互作用（Drug interactions）#
當一藥物的效果因併用以下任一者而改變時，即發生藥物交互作用：
- 另一藥物
- 食物
- 飲料
其結果可能是：
- 經常無臨床意義
- 有時有益
- 偶爾具潛在危害
藥物交互作用的機轉#
交互作用可由 藥物動力學（pharmacokinetic） 機轉（即藥物在體內的處置受影響）或 藥物效力學（pharmacodynamic） 機轉（即與藥物藥理相關）造成。有時不只一種機轉，但通常以一種較顯著。多數交互作用由以下機轉造成。
藥物動力學機轉#
吸收（absorption）
一藥物會增加或減少另一藥物的吸收，最常因一藥物或化合物與另一者透過吸附（adsorption）、螯合（chelation）或形成複合物（complexing）而生成難吸收的產物。可為有益（如活性碳吸附某些毒物）或有問題（如制酸劑與四環素類（tetracyclines））。
- 胃酸鹼值（pH）變化會影響某些藥物吸收——如 ketoconazole 與 itraconazole 需酸性環境才能吸收；故質子幫浦抑制劑（proton pump inhibitor）會減少吸收，而果汁或軟性飲料（尤其可口可樂）等酸性飲料會增加吸收。
- 多數藥物從小腸上段吸收，故腸蠕動變化可能影響吸收。通常總吸收量不受影響，但吸收速率可能改變。此效應應用於某些複方偏頭痛產品——如加入 metoclopramide（止吐劑）以加快止痛劑的吸收速率。
分布（distribution）
部分藥物與血清蛋白結合，只有游離（未結合）藥物具活性。蛋白結合是競爭性效應，故一藥物可將另一藥物從結合位置置換出來。此交互作用僅在高度蛋白結合藥物時是議題，且僅在多數藥物留在血漿而非分布至組織（即分布體積（volume of distribution）低）時才顯著。蛋白結合位置上的藥物被置換，常只造成藥物濃度短暫的「小波動」，待平衡恢復即止（因游離藥物同時也可被代謝與排泄）；但對治療指數（therapeutic index）狹窄的藥物（如 warfarin）則可能顯著。
代謝（metabolism）
佔具臨床意義的藥物動力學交互作用之大多數。細胞色素 P450（cytochrome P450, CYP450）系統的誘導或抑制會導致藥物濃度變化。CYP450 是一大群同功酶（isoenzyme）；藥物鮮少僅由單一酶代謝，但通常有一種佔主導。同樣地，藥物可誘導或抑制數種酶，有些藥物甚至能誘導某些酶又抑制另一些（如 efavirenz）。此外，部分（非全部）酶抑制劑或誘導劑可誘導或抑制自身代謝。
- 僅涉及兩種藥物時，即使彼此都會影響對方代謝，效果仍相當易於預測。
- 但若涉及三種以上、皆為誘導劑或抑制劑的藥物，效果幾乎無法預測，應盡量避免此類組合。
酶誘導與抑制的完整效應不會立即出現：
- 酶誘導（enzyme induction） 約需 2–3 週才發展與消退。
- 酶抑制（enzyme inhibition） 僅需數天。
因此可能需延後劑量調整或 TDM，至加入或停用相關藥物後數天（抑制）或至少一週（誘導）。
一個新興研究領域是涉及 p-醣蛋白（p-glycoprotein）誘導或抑制的交互作用，可能包含影響生體可用率（bioavailability）的交互作用，因其影響腸壁的藥物代謝——如葡萄柚汁透過抑制腸壁代謝而增加 ciclosporin 濃度。
排泄（excretion）
部分藥物會干擾其他藥物的排泄（通常為腎臟）。若兩藥物經腎小管同一主動運輸系統排泄，彼此的排泄都會減少。可作為有益效應——如 probenecid 曾用於延長盤尼西林半衰期——或造成問題——如 methotrexate 與非類固醇消炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。
藥物效力學交互作用#
當兩藥物的藥理效應相加或相對時發生：
- 相加（additive）——兩藥物的期望或不良效應相同。可為有益或具潛在危害（如酒精加上鎮靜安眠藥（hypnotics）增強鎮靜）。
- 協同（synergism）——相加效應的一種形式，兩藥物的合併效果大於單純相加（如 ethambutol 增強其他抗結核藥的效力）。
- 拮抗（antagonism）——於受體層級（如氣喘病人使用 β 致效劑（β-agonist）吸入劑時應謹慎開立 β 阻斷劑（β-blocker））或因效應相對（如利尿劑的期望效應可能部分被 NSAIDs 引起的體液滯留所抵消）。
預測藥物交互作用#
- 兩藥物的期望或不良效應是相似還是相對？
- 若所詢藥物無可用資訊，同類其他藥物是否有交互作用報告？
- 兩藥物是否都經肝臟代謝？若是，由哪些酶代謝？哪些藥物由哪些 CYP450 酶代謝的資訊可能列於 SPC，也可在相關藥物交互作用網站查得。
- 主要經腎臟清除的藥物，不太可能與酶誘導劑及抑制劑發生交互作用。
處理藥物交互作用（Managing drug interactions）#
- 確認此藥物組合是否為新加入。
- 若病人已在服用此組合，是否耐受良好？若是，可能無需更改治療，但或許需監測。
- 此交互作用是否具潛在嚴重性（如顯著的毒性風險或藥效降低）——若是，尋找替代方案。
- 此交互作用是否屬低至中等意義——若是，可能只需監測副作用與療效，或安排 TDM。
- 切記同類藥物造成交互作用的潛力可能不同（如 ranitidine 對比 cimetidine）。
- 切記交互作用不僅在開始用藥時發生，停藥時也可能出現非期望效應。
- 老年人因多重用藥及代謝、排泄能力受損，交互作用風險較高，相加性副作用尤其可能成為問題。
留意高風險藥物，並務必檢查與這些藥物的潛在交互作用：
- 酶抑制劑與誘導劑（如 erythromycin、rifampicin、phenytoin 與蛋白酶抑制劑（protease inhibitors））。
- 治療指數狹窄的藥物（如 warfarin、digoxin、lithium、phenytoin、theophylline 與 gentamicin）。
切記交互作用也可能與病人未必會告知的非處方藥物發生：草藥或傳統藥物、成藥、娛樂性藥物（包含酒精、菸草，以及如網購 sildenafil 等其他途徑取得的藥物）。