阻礙發現最大的障礙不是無知，而是知識的假象。

——布爾斯汀（Daniel J. Boorstin）

兩個 ε4#

多數人生病、或擔心自己生病時才去看醫生。作者的病人幾乎都是在（自認）大致健康時來的。2018 年初四十歲首次走進他診間的 Stephanie 就是如此——她沒有嚴重主訴，只是「對長壽這個題目有興趣」。

她的家族史平淡無奇：四位祖父母中三位在七十幾或八十出頭死於動脈粥狀硬化的後果，第四位死於癌症。唯一的警訊是她七十歲、其餘方面仍硬朗的母親近來出現輕微記憶空白，Stephanie 歸因於「年紀大了」。

作者極重視生物標記分析，因此為她做了一整套檢驗。拿到新病人的血液報告時，他會立刻檢查幾件事：

1. Lp(a) 濃度
2. ApoB 值
3. ApoE 基因型

Stephanie 的報告顯示她帶有與較高阿茲海默症風險相關的 ApoE ε4 等位基因——而且不是一份，是兩份（ε4/ε4）。

這意味著她罹患阿茲海默症的風險，最高可達帶有兩份常見 ε3 者的 12 倍。（相對地，ε2 似乎有保護作用：ε2/ε3 風險低 10%，ε2/ε2 低 20%。）

她運氣不好。

她是作者遇到的第四位帶有這個極不尋常基因型的病人——全人口中只有約 2% 到 3% 帶有它。而她對自己身處的危險毫無所知——儘管回頭看，母親的健忘正是其阿茲海默症初期的症狀。

作者面臨雙重挑戰：既要毫不含糊、又要溫和地告知；更難的是，解釋這意味著什麼、以及不意味著什麼。

他選擇直接切入：

「Stephanie，我們在你的血液報告裡發現一件讓我有點擔心的事——不是因為現在有什麼不對勁，而是因為它可能在二、三十年後造成問題。你帶有一組會提高阿茲海默症風險的基因組合。但同樣重要的是要理解：我們談的只是一個風險標記，不是既定事實。我相信我們能一起降低這個風險。」

Stephanie 崩潰了。她本就處在極大壓力中——離婚、艱難的工作處境，現在又加上這個消息。當對方用充滿恐懼的眼睛看著你、腦中只剩「我完了」時，很難把基因與風險的細節講清楚。他們花了好幾週談話，Stephanie 才聽得進訊息的後半段：她其實還沒有完蛋。

最難對付的一位騎士#

在四騎士之中，阿茲海默症或許是最複雜、最抗拒治療的一位：

• 我們對它如何、為何發展，以及如何減緩或預防，理解遠不如動脈粥狀硬化
• 與癌症不同，一旦出現最初症狀，目前沒有任何辦法治療它
• 與第二型糖尿病和代謝失調不同，它似乎難以逆轉（不過這方面尚無定論）

因此作者的病人幾乎無一例外地害怕失智勝過老化的任何其他後果，包括死亡本身。他們寧可死於癌症或心血管疾病，也不願失去心智、進而失去自己。

阿茲海默症是最普遍的神經退化疾病，但其他也令人擔憂：

• 路易氏體失智症與帕金森氏症其實是同一組相關疾病的不同形式（有時混亂地被統稱為「路易氏體失智」）。最重要的差別在於：路易氏體失智主要損害認知能力，帕金森氏症則主要（但不僅止於）是運動障礙，同時也可能出現認知缺損
• 美國約有 600 萬人罹患阿茲海默症、約 140 萬人路易氏體失智、100 萬人帕金森氏症——後者是擴散最快的神經退化疾病
• 此外還有較罕見但同樣嚴重的疾病，如 ALS（漸凍症）與亨丁頓舞蹈症

這些疾病都源於神經細胞的退化，且至今無法治癒——儘管已投入數以百億計的美元。也許不久的將來會有突破，但目前我們最多只能設法預防。

不過有一個好消息：過去人們認為這些疾病彼此完全獨立，如今越來越多證據顯示它們之間存在更大的關聯——這也意味著某些預防策略能同時適用於數種疾病。

該不該做 ApoE 檢測？#

許多醫師迴避 ApoE 基因檢測。傳統看法是：帶有危險的 ε4 者未必真的會得阿茲海默症，而且反正也做不了什麼——那何必用這種可怕的知識加重病人負擔？

作者的回答是：壞消息有兩種——關於我們能改變的事，與關於我們不能改變的事。 而假設對 ε4 攜帶者無事可做，在他看來是錯的。

事實確實是：超過半數的阿茲海默型失智患者帶有至少一份 ε4。但擁有這個風險基因並不保證會被診斷出失智：

• 有 ε4/ε4 的百歲人瑞完全沒有任何失智跡象——這很可能是因為他們同時帶有保護基因，例如 Klotho（KL）基因的特定變異 kl-vs 似乎能保護攜帶者免於失智
• 反之，大量帶有「正常」ε3/ε3 的人仍會罹患阿茲海默症

作者還努力向 Stephanie 說明另一件事：時間站在她這邊。

即使帶有兩份 ε4，這個疾病也很少在六十五歲前進入臨床階段。因此他們有約二十五年的時間，用現有工具去阻止或推遲這個可怕疾病的發作，而在那之前研究但願能開發出更有效的療法。

這是典型的不對稱處境：什麼都不做，才是最大的風險。

阿茲海默症到底是什麼#

雖然阿茲海默症要到二十世紀初才被描述與命名，古人早已提及「老糊塗」的現象。柏拉圖認為年長男性可能不適合需要敏銳與判斷力的領導職位，因為年齡增長似乎帶來各種健忘與愚鈍。莎士比亞在《李爾王》中則塑造了一位對抗心智日漸昏聵的老人，那幅畫像令人難忘。

類澱粉蛋白假說的困境#

依現有線索推論「腦中 β-類澱粉蛋白的沉積直接導致阿茲海默症」並不算冒險。自 1980 年代起，所謂類澱粉蛋白假說就是阿茲海默研究的主導理論，同時決定了美國國家衛生研究院與製藥業的科研優先順序。

想法是：只要能清除類澱粉蛋白，就能阻止甚至逆轉疾病進程。

數十種以各種方式攻擊 β-類澱粉蛋白的藥物被開發出來。然而即使類澱粉蛋白因此消失或生成被減緩，這些藥物都無法改善病人的認知功能或遏止疾病進展。至今沒有任何一種做到。

一種解釋是：藥物給得太晚，疾病已經紮根。既然阿茲海默症發展緩慢、跨越數十年，那如果更早開始給藥呢？

這個看似有希望的假說，在針對帶有早發型阿茲海默症遺傳突變者的大型、廣受報導的臨床試驗中被檢驗——同樣失敗。

• 2022 年，羅氏與基因泰克啟動了一項大型研究：對既無基因突變、也無明確失智症狀、但腦中已證實有類澱粉沉積者，早期給予抗類澱粉製劑。結果預計 2026 年出爐
• 部分研究者推測：若已有類澱粉沉積但 Tau 蛋白尚未受損（後者總是較晚發生），疾病過程或許可以逆轉。另一項尚未完成的研究正在檢驗這個理論

2021 年 6 月，FDA 核准了攻擊 β-類澱粉蛋白的藥物 Aducanumab。製造商百健（Biogen）先前兩度送件遭拒，第三次才通過。

越來越多的反證#

抗阿茲海默藥物持續失敗令人挫折困惑，因為長期以來人們都認定 β-類澱粉蛋白在此病中扮演決定性角色。梅約診所阿茲海默症研究中心主任彼得森（Ronald Petersen）2020 年告訴《紐約時報》：「類澱粉與 Tau 定義了這個疾病……對類澱粉不作為毫無道理。」

但越來越多科學家質疑 β-類澱粉蛋白是否該為所有阿茲海默病例負責，尤其援引藥物試驗的失敗為證。

他們的懷疑在 2022 年 7 月似乎得到印證：《Science》刊出一篇文章，質疑一項被大量引用的 2006 年研究——那項研究曾在類澱粉理論的星光開始黯淡時為它注入新動能，它聚焦於一種據稱直接導致神經細胞退化的特定類澱粉亞型，並因此帶動了大量後續研究。但《Science》指出，該研究中的關鍵影像遭到造假。

其實早已有大量其他證據讓「類澱粉與神經退化之間存在因果關係」這個長期假設變得可疑：

• 解剖顯示，超過 25% 認知正常者在死亡時腦中有大面積類澱粉沉積——某些人的斑塊形成甚至與死於重度失智的病人一樣廣泛，卻沒有出現認知損害
• 這其實不是新發現：早在 1968 年，布萊塞德、湯林森與羅斯就提到其他研究者觀察到「正常人身上的斑塊與其他變化，有時與老年失智病例一樣顯著」
• 反向的情況同樣存在：某些具備阿茲海默症全部症狀（含顯著認知損害）的病人，其大腦在類澱粉 PET 或腦脊髓液生物標記檢查中只有極少甚至沒有類澱粉沉積
• 加州大學舊金山分校記憶與老化中心以 PET 掃描發現，近三分之一輕度至中度失智病人腦中沒有類澱粉的跡象
• 其他研究發現類澱粉沉積量與病情嚴重度只有微弱相關

看來 β-類澱粉斑塊的存在，既非阿茲海默症發展的必要條件，也不足以引發它。

也許德特得的不是同一種病#

這帶出另一種可能：阿茲海默 1906 年觀察到的疾病，與今天侵襲全球數百萬人的阿茲海默症，並不是同一個東西。

一條重要線索是發病年齡：

• 我們所稱的阿茲海默症（或晚發型阿茲海默症）要到 65 歲以後才顯著常見
• 但阿茲海默醫師的「零號病人」奧古斯特·德特，五十歲就出現嚴重症狀——這更符合早發型阿茲海默症的病程，而非那種悄悄侵襲六十幾、七十幾、八十幾歲者的失智
• 2013 年對德特腦組織的分析顯示，她確實是 PSEN1 突變攜帶者——那是早發型失智患者的典型突變（如前所述，它參與產生 β-類澱粉蛋白的 APP 切割）

德特確實罹患阿茲海默症，但那是一種只有攜帶這類突變基因才會得的形式。我們或許錯誤地假設了其餘 99% 的阿茲海默病例會依循她的病程。

這在醫學上並不罕見——指標病例最終被證實是規則的例外。若以此推論其餘所有病例，就可能引發一連串問題與誤解。反過來說，若德特是七十五歲才發病，或許根本沒有人會注意到。

相關疾病的共通線索#

正如阿茲海默症（無論正確與否）是以 β-類澱粉蛋白與 Tau 蛋白的堆積來定義，路易氏體失智與帕金森氏症則與神經毒性蛋白 α-突觸核蛋白的堆積有關——它會形成稱為路易氏體的聚集物（最早由阿茲海默的同事路易（Friedrich Lewy）觀察到）。

這一切把 Stephanie 這樣的病人置於可怕的處境：他們較可能罹患一種成因尚未完全釐清、且沒有有效療法的疾病。 這意味著我們必須更投入一個直到不久前在神經退化疾病領域仍屬禁忌的主題——預防。

預防：從禁忌到共識#

Stephanie 驚恐失措。作者先前也有帶兩份 ε4 的病人，但沒人反應得如此恐慌。他們花了兩個月、四次長談，Stephanie 才走出最初的震撼。接著就該談該做什麼了。

當時她尚無明顯的認知損害或記憶喪失跡象。

順帶一提：作者有些病人一找不到車鑰匙或手機就抓狂。他總得一再解釋這不代表他們有阿茲海默症——多半只是壓力大或分心（諷刺的是，罪魁禍首常常正是那支被亂放的手機）。

但 Stephanie 的情況不同。她的風險是真實的，而且她現在知道了。

一位傳統醫師會讓 Stephanie 回家——她沒症狀、還相對年輕，四十出頭距離可能發展出臨床失智還有二十多年。醫學 2.0 會說沒有治療的理由。

但對醫學 3.0 而言，她是理想的病人，而且她的情況刻不容緩。如果說有哪一種疾病特別需要醫學 3.0 的取徑——預防不只重要，而是唯一選項——那就是阿茲海默症與相關的神經退化疾病。

老實說，一家像作者這樣的小診所全職聘用一位預防神經科醫師或許顯得奇怪。為什麼這麼做？因為他們相信：只要及早著手、極其嚴謹地量化每位病人的風險，再設法對抗它，就真的能造成改變。

某些病人（如 Stephanie）風險明顯較高。但整體而言，我們每個人都在某種程度上有罹患阿茲海默症與其他神經退化疾病的危險。

已知風險，反而是好消息#

從預防的角度看，Stephanie 帶有 ApoE ε4/ε4 這件事其實算是好消息。

當然她的危險遠高於 ε3/ε3 者，但至少我們知道要對付的是哪些基因，也知道疾病若發作時大致的病程。

更令人不安的情況是：病人家族中有大量失智病例、或已出現心智衰退的最初跡象，卻不帶有任何已知的阿茲海默風險等位基因（如 ApoE ε4）。那意味著可能有其他風險基因在作用，而我們不知道是哪些。

Stephanie 至少面對的是一個她知道的風險。我們可以從那裡下手。

此外還有兩個她無法控制的風險因子：她是白人，而且她是女性。

• 非洲裔族群罹患阿茲海默症的風險一般較高，原因不明；但 ApoE ε4 對他們造成的危險，似乎低於歐裔、亞裔與西語裔
• 撇開基因型不談，阿茲海默症影響的女性人數是男性的兩倍

一個直覺的推測是：這源於女性較長的預期壽命——她們更常活到八十五歲以上，而該年齡層的發生率上升 40%。但這無法單獨解釋差異。

部分科學家推測，年長女性神經退化風險的驟升與更年期及其伴隨的荷爾蒙劇變有關。特別是雌二醇的快速下降，似乎會提高帶有 ε4 女性的風險——這反過來暗示了更年期過渡期荷爾蒙替代療法的可能性。

而更年期並非唯一問題：

• 其他生育史因素（生育子女數、初經年齡、避孕藥使用）同樣可能對阿茲海默風險與晚年認知能力有重要影響
• 較新的研究顯示，女性更容易發生具神經毒性的 Tau 蛋白堆積

綜合而言：女性罹患阿茲海默症的年齡校正風險較高，且無論年齡與教育程度，疾病在她們身上普遍進展得更快。

相反地：

• 路易氏體失智與帕金森氏症在男性中的發生率是女性的兩倍
• 但由於未知的原因，帕金森氏症在女性身上似乎也進展得比男性快

帕金森氏症的遺傳學同樣複雜：雖已辨識出數個提高風險的基因變異（如 LRRK2 與 SNCA），但 15% 的帕金森病人有相關家族史（暗示遺傳成分），卻不帶有任何已知的風險基因或單核苷酸多型性（SNP）。

冰山的水面下#

與其他騎士一樣，失智也有極長的前置期。它悄然醞釀，以致疾病往往要到最初幾個階段都已走完才被發現：

• 偶爾的閃失與記憶空白，變成明顯的記憶喪失
• 忘記常用詞彙、經常放錯重要物品（忘記密碼也成為問題）
• 親友察覺到變化，認知測驗表現變差

醫學 2.0 日益關注這個早期臨床階段，稱之為輕度認知障礙（MCI）。

2011 年英國 Whitehall II 世代研究的大規模數據分析顯示：遠在病人符合 MCI 標準之前，就已出現幾乎難以察覺的認知變化跡象——這被稱為臨床前阿茲海默症（第一階段）。

在這個階段，病理支架在神經細胞內外悄悄形成，卻幾乎沒有嚴重症狀。據估計，單單美國就有超過 4600 萬人處於這個階段。

其中有多少人真的會發展成阿茲海默症並不清楚，但清楚的是：失智可以在無人察覺、沒有可辨識症狀的情況下推進多年——就像冰山最大的部分藏在海面之下。

其他神經退化疾病亦然，只是警訊各不相同：

• 帕金森氏症：運動模式的細微改變、面部表情僵硬、身體前傾的姿勢、拖曳的步伐、輕微顫抖，或字跡改變（有時變小而拘謹）
• 路易氏體失智早期：可能出現類似的身體症狀，同時伴隨輕度認知障礙
• 兩者都可能出現性格改變，如憂鬱或焦慮

有什麼「不太對勁」，但外行人幾乎抓不住。

一整套折磨人的測驗#

因此對有認知疑慮的病人來說，重要的第一步是接受一整套嚴苛的測驗。作者偏好與預防神經科醫師合作，因為這些測驗複雜且難以執行，他寧可交給專家。

它們對正確診斷不可或缺——評估病人是否正走向阿茲海默症或其他形式的神經退化性失智，以及可能已進展到什麼程度。

這些是經臨床驗證、高度複雜的測驗，涵蓋認知與記憶的每個面向：

• 執行功能
• 注意力
• 處理速度
• 語言流暢度與詞彙記憶（記一串詞）
• 邏輯記憶（記住段落中間的一句話）
• 聯想記憶（把名字與臉連起來）
• 空間記憶（物品在空間中的排列）
• 語意記憶（例如一分鐘內能說出多少種動物）

作者的病人事後幾乎總是抱怨測驗有多難。他只是微笑點頭。

測驗中有一個重要環節是檢查病人的嗅覺——例如他們能否靠氣味辨認咖啡。嗅覺神經元是最早受阿茲海默症影響的神經元之一。

艾薩克森、Niotis 這樣的專家還能辨識出其他不易量化的變化：步態、談話時的面部表情，甚至眼球運動。未受訓練的人幾乎察覺不到，專家卻一眼看出。

對應到腦區#

解讀測驗結果最困難的工作，是把它們歸屬到不同類型的神經退化疾病與失智。Niotis 分析結果以判定可能受影響的腦區與涉及的神經傳導物質，因為典型的疾病特徵可據此定位：

研究者近來也依受損最嚴重的腦區辨識出阿茲海默症的多種可能亞型。

而在診斷方式上：阿茲海默症可透過腦脊髓液的 β-類澱粉蛋白檢驗來診斷，其他形式的神經退化則主要仰賴臨床診斷、依靠測驗與其解讀——因此屬於較主觀的診斷。

但無論哪種情況，盡快辨識出疾病都至關重要，才能有更多時間採取預防措施。

認知儲備與運動儲備#

阿茲海默與相關失智之所以難診斷，還有一個原因：我們高度複雜的大腦極擅長代償損害，因而掩蓋了神經退化的早期階段。

德州大學奧斯汀分校行為神經科學家岡薩雷斯—利馬（Francisco Gonzalez-Lima）指出：一個念頭或知覺並非只由單一神經網絡負責認知或決策，而是許多獨立網絡同時處理同一個問題。

這些平行網絡可能得出不同結論。所以當你說自己「拿不定主意」「不知道自己想要什麼」時，從科學角度看其實並不離譜——大腦這時會選出最常用的反應。系統中內建了一定的冗餘。

我們一生中透過教育、經驗，或習得說外語、演奏樂器這類複雜技能所建立的網絡與子網絡越多，一般而言就越能抵禦心智衰退：即使部分網絡停工，大腦仍能大致正常運作。

這種**認知儲備（cognitive reserve）**已被發現有助於某些病人對抗阿茲海默症的症狀——疾病似乎要更久才會損及功能。艾薩克森說：「在心智被高度使用、擁有良好替代連結的阿茲海默患者身上，心智衰退不會進展得那麼快。」

帕金森氏症也有一個平行概念——運動儲備（motor reserve）：

擁有較好運動模式、終生大量活動（例如規律運動）的人，比久坐者更有機會停止或減緩疾病進展。

正因如此，運動與身體活動——不只是體操，還包括拳擊訓練這類更複雜的活動——特別適合用於帕金森氏症的治療或預防。運動是唯一被證實能減緩帕金森氏症進展的介入。

不過認知儲備很難與社經地位、教育等因素分離，而後者又與更好的代謝健康等因素相連（這就是所謂的健康使用者偏差：研究結果常源於受試者整體較好的健康狀態，而非所研究的特定因素）。

因此「認知儲備能否被『訓練』出來、能否作為預防策略」——例如學一種樂器或做各種「腦力訓練」——是極具爭議且可疑的。不過反正也不太可能有害，那為什麼不呢？

有些證據顯示：那些提供更多元挑戰、需要更快思考與處理的任務或活動，對建立與維持認知儲備的貢獻更大。 相對地，每天解一份填字遊戲的效果，似乎只是讓你越來越會解填字遊戲。

運動儲備亦然：要推遲帕金森氏症的症狀，跳舞似乎比走路有效——大概是因為它需要更複雜的動作。

這正是對 Stephanie 有利的一點：她受過良好教育、在職業上成功，擁有非常紮實的認知儲備，測驗成績也仍然很好。

這意味著一方面他們大概還有很多時間——也許數十年——來為她制定預防策略；但由於她較高的遺傳風險，他們不能拖延。他們需要一個計畫。

類澱粉蛋白之外：兩條線索#

一旦不再只盯著類澱粉蛋白假說，失智的其他典型特徵就會躍入眼簾——那些提供預防機會的地方，也就是對手護甲上的弱點。

線索一：這是一種腦部血管疾病#

數十年來，幾乎與斑塊、纖維束的觀察同步，研究者就注意到失智病人的腦部血流問題。解剖時，阿茲海默病人腦中供血的血管與微血管常見顯著鈣化。

這並非新發現：1968 年那篇把阿茲海默症描述為常見老年病的開創性論文中，布萊塞德等人就指出已故病人腦中有嚴重的血管損害。但自 1927 年以來，數十年間這個現象只被順帶提及，且普遍被視為神經退化的「結果」，而非可能的「原因」。

支持這個理論的證據已經存在：

• 中風病人（典型成因是腦部特定區域突然的血流障礙）被診斷阿茲海默症的比例較高——這類病例的症狀常像被按下開關一樣驟然出現
• 曾多次遭遇心血管疾病者，罹患阿茲海默症的風險較高
• 心智衰退與頸動脈內膜中層厚度增加之間存在線性關係——頸動脈是供應大腦的主要血管。腦部血流本就隨年齡自然減少，而動脈的年齡相關增厚可能進一步限制供血
• 已知約有兩打阿茲海默症風險因子同樣會阻礙血流，包括高血壓、吸菸、頭部外傷與憂鬱

隨著神經影像技術改善，不只證實了阿茲海默病人腦部血流受限，血流下降似乎還預告了從臨床前阿茲海默症過渡到 MCI、再到完全失智的時點。

目前一般認為血管性失智（占北美與歐洲失智診斷的 15% 到 30%，亞洲與開發中國家高達 30%）與阿茲海默型失智不同。但兩者的症狀與病理重疊如此顯著，以致德拉托雷認為它們是同一個底層疾病的不同表現。

線索二：這是腦部的葡萄糖代謝異常#

另一個有說服力、或許平行的理論是：阿茲海默症源於腦中異常的葡萄糖代謝。

科學家與醫師長期指出阿茲海默症與代謝失調之間的關聯：

• 第二型糖尿病病人的阿茲海默症風險提高兩到三倍——大致相當於帶有一份 ApoE ε4 的效果
• 從機制上看，第二型糖尿病與糖尿病前期／胰島素阻抗所帶來的慢性高血糖，可直接損害腦部的血管系統
• 但光是胰島素阻抗本身，就足以提高阿茲海默症風險

胰島素似乎對記憶功能扮演決定性角色：

• 海馬迴（大腦重要的記憶中樞）中胰島素受體濃度很高
• 多項研究顯示，經鼻噴劑給予胰島素（以最短路徑進入大腦）能立即改善認知表現與記憶，即使受試者已被診斷阿茲海默症
• 一項研究發現鼻內胰島素有助於維持阿茲海默病人的腦容積

顯然，讓神經元獲得葡萄糖是有幫助的——而胰島素阻抗正好阻擋了這件事。研究者寫道：「越來越多證據顯示，中樞神經系統的胰島素阻抗促成了阿茲海默症的發生與進展。」

而其訊號似乎（再一次）是送往大腦的能量下降——與血管性失智起始時的觀察相似：

• 腦部影像研究已在血管性失智其他症狀出現的數十年前，就偵測到腦中葡萄糖代謝下降
• 令人玩味的是，這種下降在同樣會因阿茲海默症受損的腦區特別劇烈——例如負責處理與整合感覺資訊的頂葉，以及顳葉中與記憶相關的海馬迴
• 與受限的血流一樣，受限的葡萄糖代謝讓相關神經元挨餓，並引發連鎖反應：發炎、氧化壓力、粒線體功能失調——最終是神經退化

ApoE ε4 究竟做了什麼#

究竟如何、為何仍不完全清楚——但 ε4 似乎會放大阿茲海默症的其他風險因子與致病機制，尤其是代謝因子，例如剛談到的腦部葡萄糖代謝下降。

簡單說，這個等位基因似乎讓一切都變得更糟——包括阿茲海默症的性別差異：帶有一份 ε4 的女性，發病機率是同基因型男性的四倍。

它所編碼的蛋白 ApoE 在膽固醇運輸與葡萄糖代謝上都扮演重要角色，是大腦最重要的膽固醇載體，把膽固醇運過血腦障壁以滿足神經元的貪食。

南加州大學神經科學家亞辛（Hussein Yassine）把這個蛋白比作樂團指揮。他指出：帶有 ε4 者在膽固醇運輸與葡萄糖代謝上都有問題，程度大於帶 ε2 或 ε3 者。

儘管高風險的 ApoE ε4 與無害的 ε3 只差一個胺基酸，它在把膽固醇運進大腦、尤其是運出大腦這件事上似乎效率較差。也有證據顯示 ApoE ε4 會導致血腦障壁提早開啟，使大腦更容易受傷、最終退化。

它曾經是有用的#

奇怪的是，ApoE ε4 並非一直是壞蛋。

數百萬年來，我們演化樹上人族分支的所有早期祖先都是 ε4/ε4 攜帶者——那是最初的人類基因型。ε3 突變約在 22.5 萬年前出現，而 ε2 更是遲到者，近一萬年才登場。

來自今日 ε4 高頻族群的資料顯示，這個等位基因在傳染病盛行的環境中可能有用：

• 住在巴西貧民窟、帶有 ApoE ε4 的孩童較不易腹瀉，心智發展也較好
• 在傳染病是主要死因的環境裡，ApoE ε4 攜帶者可能才是活得比較久的人

這項存活優勢或許正來自 ApoE ε4 會促進發炎反應——在某些情境（例如對抗感染）有用，在另一些（例如現代生活）則有害。

如前所見，發炎會助長血管的粥狀損害，從而為阿茲海默症與失智鋪路。阿茲海默病人腦中常有高濃度的 TNF-α 與 IL-6 等參與發炎的細胞激素，而研究顯示 ε4 攜帶者的神經組織發炎更多。

它也搞砸了現代飲食下的代謝#

ε4 攜帶者不只更可能發展出代謝症候群——ApoE ε4 蛋白本身甚至可能部分地為此負責：它破壞大腦調節胰島素、以及維持體內葡萄糖恆定的能力。

這個現象在對病人做**連續血糖監測（CGM）**時會顯現：即使是年輕的 ε4 病人，在攝取高碳水食物後也會出現劇烈的血糖尖峰（儘管其臨床意義尚不清楚）。

因此 ε4 可能同時推動了那個提高失智風險的代謝失調，又放大了代謝失調直接加諸大腦的損害：

研究者發現，在葡萄糖濃度高的區域，ApoE ε4 所編碼的異常蛋白形式會阻塞腦中的胰島素受體，形成黏稠的團塊或聚集物，阻止神經細胞攝取能量。

不過，並非每個 ApoE ε4 基因型的人都受到同樣的損害。它對疾病風險與病程的影響極其多變：

性別、族裔與生活方式顯然都有影響，但現在人們認為阿茲海默風險與 ApoE 的效果，也強烈取決於其他同樣與阿茲海默風險相關的基因——例如前述具保護功能的 Klotho。

這或許能解釋：為什麼有些 ε4 攜帶者從不發病，另一些卻很早發病。

這一切都指向：失智的代謝性成因與血管性成因在某種程度上彼此重疊——正如胰島素阻抗的病人同樣易患血管疾病。

我們由此學到：對 Stephanie 這類高風險病人，必須格外仔細地照顧代謝健康。

預防計畫#

儘管如此，作者對 Stephanie 這類病人仍抱持謹慎樂觀——即使面對她極高的遺傳負擔。阿茲海默預防這個概念本身還很年輕，我們才剛開始搔到可能性的表面。

作者甚至認為：我們今天對「預防阿茲海默症」的了解，多於對「預防癌症」的了解。

• 癌症最重要的預防措施是不抽菸與照顧代謝健康——但那是非常籠統的取徑，帶不了我們太遠；我們需要積極篩檢，期望能在太遲之前抓到它
• 阿茲海默症則有大得多的工具箱，也有好得多的診斷方法。只要知道往哪裡看，早期的心智衰退相對容易發現。 而且我們對遺傳因子的了解也不斷增加，包括那些能至少部分抵銷 ApoE ε4 這類高風險基因之害的因子

一、代謝先行#

由於代謝在 Stephanie 這類高風險 ε4 攜帶者身上扮演如此決定性的角色，必須先處理任何代謝問題。目標是改善葡萄糖代謝、對抗發炎與氧化壓力：

• 轉向地中海飲食，增加單元不飽和脂肪酸、減少精製碳水化合物，並規律食用高脂魚類
• 補充魚油中的 Omega-3 脂肪酸 DHA 有助於維持腦部健康，尤其對 ε4/ε4 攜帶者。他們可能需要更高的 DHA 劑量，因為 ε4 會引起代謝變化與血腦障壁障礙

一項針對隨機對照試驗的系統性回顧發現：生酮療法讓輕度認知障礙與早期阿茲海默症受試者的認知表現與記憶普遍改善。

Stephanie 決定不只戒掉添加糖與精製碳水，連酒精也一併戒除。

酒精對阿茲海默症的確切影響仍有爭議：有證據顯示酒精提供某種保護，但也有證據顯示較大量飲酒可能是風險因子，而 ε4 攜帶者可能對酒精的傷害更敏感。作者傾向保守，Stephanie 也是。

二、運動是最有力的工具#

因此他們不只調整 Stephanie 的飲食，也為她設計了規律運動計畫，重點放在穩定的耐力訓練以提升粒線體效能。這對她因壓力而過高的皮質醇也有正面作用。

壓力與焦慮造成的健康風險，在女性身上顯然顯著更常見。而耐力訓練會產生直接作用於認知與記憶相關腦區的因子，同時有助於對抗發炎與氧化壓力。

肌力訓練大概同樣重要：

一項涵蓋近 50 萬名英國病人的研究顯示：握力（整體肌力的絕佳指標）與失智發生率之間存在強烈負相關。

• 握力落在最低四分位（最弱）者，失智發生率比最高四分位者高 72%
• 這個相關性在校正年齡、性別、社經地位、糖尿病與癌症等疾病、吸菸，以及睡眠模式、步行速度、看電視時間等生活方式因子後依然成立
• 而且看不到上限或「高原期」——握力越大，失智風險越低

人們很容易基於「該對流行病學保持懷疑」的同樣理由駁回這類結果。但與營養流行病學不同，把肌力與心肺適能連結到較低神經退化風險的流行病學證據，說服力如此明確而強大，以致作者在 2012 年前後對運動益處的疑慮逐漸消散。

今天他告訴病人：運動毫無疑問是我們手上預防神經退化疾病的最佳手段。就這樣。

三、睡眠、聽力、牙線與桑拿#

睡眠也是對抗阿茲海默症的高效手段：

睡眠中我們的大腦自我修復；深睡時它基本上在做「大掃除」，清除可能堆積在神經細胞之間的細胞內垃圾。睡眠中斷與睡眠品質不佳，都是失智風險升高的潛在推手。

若壞睡眠再加上巨大壓力與升高的皮質醇（Stephanie 的情況），風險等於被倍增：

• 它助長胰島素阻抗，同時損害海馬迴
• 高皮質醇血症還會妨礙褪黑激素的分泌——那是通知大腦該睡覺的荷爾蒙（也可能有助於防止神經細胞流失與認知損害）

因此處理 Stephanie 的睡眠問題極其迫切：由於離婚與職場處境，她夜裡幾乎沒有連續睡滿四小時過。

聽力喪失也是個有點意外的風險因子：

研究顯示聽力喪失與阿茲海默症之間有明確連結，儘管它不是直接症狀。它似乎與心智衰退存在因果關係——因為聽不清楚的人傾向退縮、迴避與他人交流。

當大腦被剝奪輸入（此處是聽覺輸入），它就會萎縮。 聽力喪失的病人缺少社交接觸、心智刺激與歸屬感；助聽器或許能緩解部分症狀。 這目前仍是假說，正由 ACHIEVE 臨床試驗檢驗中。

憂鬱雖然也與阿茲海默症相關，但似乎更像症狀而非風險因子或推手。儘管如此，治療 MCI 或早期阿茲海默病人的憂鬱，顯然有助於緩解其他心智衰退症狀。

牙刷與牙線：

一項令人意外、能減少全身性發炎（也可能降低阿茲海默風險）的介入是刷牙與使用牙線。（是的，你沒看錯，牙線。）

越來越多研究把口腔健康、尤其牙齦狀況與整體健康連結起來。研究者發現，常導致牙齦疾病的細菌 P. gingivalis 會使 IL-6 等發炎指標大幅上升。更奇怪的是，P. gingivalis 也曾在阿茲海默病人腦中被找到——儘管紐約大學牙科健康教授科比（Patricia Corby）指出，科學家尚不確定這種細菌是否直接引發失智。

但這個關聯強到不容忽視。（由於口腔健康與整體健康、尤其心血管疾病風險之間也有強相關，作者現在比從前更重視牙線與牙齦健康。）

乾式桑拿：

作者在 2019 年前對「桑拿與心腦健康有關」的資料極為懷疑。但他越深入文獻，就越被益處的數量、研究結果的一致性，以及讓數據可信的底層生理機制所說服。

他對「規律桑拿能降低阿茲海默風險」的把握雖不如對運動那麼強，但已遠高於旅程之初。他從文獻中得到的最佳結論是：

每週至少四次、每次至少二十分鐘、溫度 82°C 以上的桑拿，能把阿茲海默症風險降低約 65%（動脈粥狀硬化風險降低約 50%）。

其他有一定前景的介入：

• 以 B 群維生素降低同半胱胺酸，同時最佳化 Omega-3 的攝取
• ε4/ε4 基因型病人身上，較高的維生素 D 濃度與較好的記憶表現相關——不過目前文獻無法顯示補充維生素 D 能降低阿茲海默風險
• 如前所述，更年期過渡期女性的荷爾蒙替代療法有望，尤其對至少帶一份 ε4 的女性

四項原則#

簡而言之，阿茲海默症最可怕之處在於：醫學 2.0 在這裡幫不上忙。完全幫不上。

醫學 2.0 介入的時點——診斷成立之時——大致上正是多數阿茲海默病人再無回頭路的時點。此後能為他們做的極少或根本沒有。失智一旦被診斷，要減緩其進展極其困難，要逆轉大概不可能（雖然我們無法完全確定）。

因此我們被迫離開那片承諾確定性的、熟悉的醫學地帶，把自己交給醫學 3.0 的預防與風險降低概念。

依目前情況，阿茲海默症是我們通往百歲人生路上必須通過的最後一位騎士——最後一道障礙。它通常在生命晚期才被診斷，而人瑞就算會得，也晚得多。

而只要科學尚未開發出更有效的療法，預防就是我們唯一的選項。因此我們必須極早採取全面的阿茲海默症與其他神經退化疾病預防取徑。

粗略地說，策略應建立在以下原則之上：

1. 對心臟好的，對大腦也好。 也就是說：健康的血管系統（低 ApoB、低發炎指標、低氧化壓力）對腦部健康至關重要。
2. 對肝臟（與胰臟）好的，對大腦也好。 代謝健康對腦部健康至關重要。
3. 時間是關鍵。 我們必須及早思考預防；遺傳條件越不利，你就必須越努力、越早開始。 與心血管疾病一樣，這需要長期抗戰。
4. 預防心智衰退最有力的手段是運動。 我們談了很多營養與代謝，但運動似乎以多重方式（血管的、代謝的）維護腦部健康——運動，而且是大量的運動，是我們阿茲海默預防計畫的支柱。

作者非常樂觀地相信：未來我們會學到更多關於如何預防與治療各種失智的知識。但那需要科學家的努力與創造力、對新理論與新取徑的大量投資，以及像 Stephanie 這樣、正面對這四位騎士中最令人恐懼也最令人費解一位的病人的勇氣。