有時候，一場仗必須打不只一次才能贏。

——柴契爾（Margaret Thatcher）

一個本該死掉的病人#

羅森伯格（Steve Rosenberg）還是年輕住院醫師時，遇到一位決定了他往後職涯——或許也決定了整個癌症治療方向——的病人。

1968 年他在麻州一家退伍軍人醫院受訓，一位六十多歲、名叫迪安傑洛（James DeAngelo）的男子因相對單純的膽囊手術入院。他腹部有一道長疤，他說那來自很久以前一場切除胃部腫瘤的手術，而且當時肝臟也有轉移，但沒有處理。

羅森伯格確信病人記錯了——帶著轉移性胃癌活過六個月都堪稱奇蹟。 但迪安傑洛的病歷顯示事情確實如此：

• 十二年前他因不適與倦怠來到同一家醫院。當時病歷記載他每週喝三、四瓶威士忌，每天抽一到兩包菸
• 外科醫師在他胃裡發現一顆拳頭大的腫瘤，肝臟也有較小的轉移灶
• 他們切除了胃腫瘤與一半的胃，但因為一併切除肝臟腫瘤風險太高而留在原處
• 然後把他縫合、送回家等死——而他顯然沒有照做

羅森伯格執行膽囊手術時，決定在迪安傑洛的腹腔裡看一看。他把手伸到肝臟後方，預期會摸到殘留的腫瘤——那種獨特的、硬而圓、詭異異物感的東西——但完全沒有任何贅生物的跡象。

羅森伯格在 1992 年的著作《The Transformed Cell》中寫道：「這個人毫無疑問曾罹患一種危險、無法治癒、本該在極短時間內殺死他的癌症。沒有人——不是我們，也不是任何其他人——治療過他的病。而現在他痊癒了。」

這怎麼可能？羅森伯格翻遍整個醫學文獻，只找到四例轉移性胃癌完全自發消退的紀錄。他面對一個謎團，最終得出的結論是：

在當時的傳統癌症研究中，這種事幾乎難以想像。但羅森伯格相信自己碰到了重要的東西。他在書中描述了自己尋找「利用免疫系統對抗癌症」方法的歷程。然而儘管有零星小勝，那個消滅迪安傑洛腫瘤的神祕現象始終無法被解開——頭十年間，羅森伯格的病人沒有一個存活。一個都沒有。

但他沒有放棄。

身為癌症研究者他拿不出決定性成果，身為癌症外科醫師卻頗有成就：1985 年他為罹患大腸癌的雷根總統開刀，一切順利。但羅森伯格的目標是讓癌症手術徹底變得多餘。 到 1980 年代中期，終於出現一線希望——剛好亮到足以讓他繼續前進。

一場打了五十年還沒贏的戰爭#

作者念醫學院時讀完《The Transformed Cell》，就知道自己要當癌症外科醫師、要跟羅森伯格共事。

早在申請醫學院之前他就對癌症感興趣。取得理學士後，他花一年修讀醫學院要求的課程，期間在安大略金斯頓總醫院的兒童癌症病房見習。所幸兒童白血病是醫學 2.0 取得巨大進展的領域，但仍不是所有孩子都能存活。

那些孩子的勇敢、他們與父母承受的折磨，以及醫療團隊充滿愛的照護，比任何技術或數學問題都更深地觸動了他，也確認了他從工程轉向醫學的決心。

醫學院三年級時，他有機會在羅森伯格的實驗室——美國癌症研究的震央——工作四個月。

當他抵達時，距離尼克森 1971 年宣布全國「向癌症宣戰」已將近三十年：

• 最初的期望是五年內「治癒」癌症病人，趕上美國建國兩百週年
• 1976 年，這疾病依然頑強抵抗一切消滅它的嘗試
• 2001 年作者完成醫學院第一階段時，它仍未被擊敗
• 今天基本上依然如此

儘管透過國家癌症研究所已投入超過 1000 億美元，加上私人產業與公益組織的數十億，以及 PubMed 上數以百萬計的論文，癌症仍是美國第二大死因，僅次於心血管疾病。 兩者合計占美國近半數死亡。

差別在於：心血管疾病的成因與發展我們已研究得相當透徹，也有若干有效的預防與治療手段，因此心腦血管疾病死亡率自二十世紀中葉以來下降了三分之二。而死於癌症的美國人，與五十年前幾乎一樣多。

確實有些癌症取得了進展，特別是白血病（尤其兒童）：成人白血病的十年存活率在 1975 到 2000 年間幾乎翻倍，從 23% 升到 44%。何杰金氏與非何杰金氏淋巴瘤的存活率也上升，前者尤其明顯。但這些只是一場並不順利的「戰爭」中相對小的勝利。

為什麼癌症這麼難對付#

與心血管疾病一樣，癌症也是老化疾病，盛行率隨每個十年呈指數上升。但它在幾乎任何年齡都可能致命，中年尤其如此：

• 癌症確診的中位年齡是 66 歲
• 但 2017 年，45 到 64 歲族群死於癌症的人數，多於死於心血管疾病、肝病與中風的總和
• 據國家癌症研究所推估，同一年齡層在 2023 年也將占美國預估 170 萬新增癌症病例的近 40%

而當癌症被診斷出來時，它大概已經發展了好幾年、甚至數十年。作者哀傷地想起過去十年間三位不到四十五歲就死於癌症的中學同學，其中只有一位他來得及道別。讀這本書的人，大概每一位都有類似經歷。

問題有兩個：

一、一旦紮根，就沒有高效的療法#

我們的工具有限：

• 許多（並非全部）實體腫瘤可以手術切除——這在古埃及就已在做
• 手術加放療對多數局部的實體腫瘤癌症相當有效
• 但這條路的潛力似乎已經幾乎榨乾，再難擠出更多
• 一旦癌症轉移，手術的意義就很有限
• 化療能減緩轉移性癌症的生長，但它幾乎總會回來，而且往往比先前更具抗性

我們衡量癌症治療成功的基準，通常是最多五年的存活期。我們不敢談「治癒」。

二、我們幾乎無法早期發現#

太多時候我們發現腫瘤時它已引起其他症狀，而那時它往往已大到無法切除——或更糟，癌症已侵入身體其他部位。

作者受訓期間見過無數次：替病人切除一顆或多顆腫瘤後，他們仍在一年後死去，因為癌症已在肝或肺等處落腳。

三線並進的抗癌策略#

基於這些經驗，作者的抗癌策略分成三部分：

一、預防

首要目標是像許多人瑞那樣，一開始就不要得癌症。但癌症預防很複雜，因為我們對其發病與進展機制的理解，遠不如對動脈粥狀硬化那樣透徹。此外，偶然性——說白了就是純粹的壞運氣——在這個疾病中似乎扮演很大的角色。

二、更新、更精巧的治療

瞄準癌症的多重弱點：快速生長的癌細胞那難以饜足的代謝飢渴，以及它們對新型免疫療法的易感性——那是羅森伯格這類研究者數十年工作的果實。

三、盡可能早地發現它（或許最重要）

如此才能讓治療更有效。作者建議病人及早、積極、廣泛地篩檢，例如四十歲就做大腸鏡（或其他大腸癌篩檢），而不是標準建議的四十五或五十歲——因為一切證據都指向：多數癌症在早期最好對付。

他也對把這些老方法與**液態切片（liquid biopsy）**這類新興技術結合抱持謹慎樂觀——後者能用簡單抽血偵測癌細胞 DNA。

抗癌戰爭打了五十多年，顯然看不到任何單一「特效療法」能一舉制伏這個疾病。最有希望的，是在三條戰線上持續推進：預防、更具針對性且更有效的治療，以及全面而精準的早期篩檢。

癌症到底是什麼#

癌症之所以如此致命且令人恐懼，主要因為我們對它如何產生、為何擴散仍所知甚少。

癌細胞與正常細胞有兩點重要差異：

一、它們不會停止生長#

與一般認知相反，癌細胞並非長得更快——它們只是在該停的時候不停。

出於某種原因，它們在某個時點開始無視身體發出的「何時該長、何時該停」的訊號。這個過程大概始於正常細胞出現特定基因突變。

例如 PTEN 基因正常時會阻止細胞生長或分裂（因而阻止它們變成癌細胞）。在癌症患者身上它常發生突變或「遺失」——約 31% 的攝護腺癌男性、70% 的晚期攝護腺癌男性皆是如此。這類「腫瘤抑制基因」對理解此疾病至關重要。

二、它們會轉移#

第二個定義性特徵是：能從身體的一處遷移到毫不相干的遠處——這稱為轉移（metastasis），例如讓乳房中的癌細胞擴散到肺部。

除此之外，各種癌症幾乎毫無相似之處#

阻礙「通用療法」開發的最大障礙是：癌症不是單一、簡單、界線清楚的疾病，而是一種複雜到難以想像的病痛。

轉移：真正的殺手#

即使我們成功地在局部治好癌症，也永遠無法確定它真的走了。我們無法判斷是否已有癌細胞擴散、潛伏在其他器官等著落腳。而轉移性癌症造成了絕大多數的癌症死亡。

除了膠質母細胞瘤等侵襲性腦瘤與某些肺癌、肝癌等少數例外，實體腫瘤通常要到擴散至其他器官才會威脅生命：

• 乳癌只有在轉移時才致命
• 攝護腺癌只有在轉移時才致命

沒有這些器官，人仍能活。所以當你聽到某人死於乳癌、攝護腺癌，甚至胰臟癌或大腸癌，那是因為癌症也侵犯了腦、肺、肝、骨這些更攸關生命的器官。一旦如此，存活機率急遽下降。

那是什麼讓癌細胞開始擴散？

我們偵測轉移的能力也非常有限（雖然作者認為癌症早期偵測正逼近決定性突破）。目前我們把絕大部分精力用於治療已轉移的癌症，而那極其困難：一旦癌症擴散，牌就重新洗過——我們必須從局部治療轉向全身性治療。

化療：介於毒藥與藥物之間#

目前這通常意味著化療。

與一般認知相反，殺死癌細胞其實不難。作者的車庫與廚房水槽下就放著十幾種潛在的化療藥劑——標籤上寫的是玻璃清潔劑或通管劑，但它們同樣能迅速解決癌細胞。

問題當然是：這些毒物也會殺死每一個鄰近的正常細胞，而且很可能最終殺死病人。因此關鍵在於：殺死癌症、同時放過正常細胞——選擇性殺傷才是成功的鑰匙。

傳統化療處在毒藥與藥物之間的灰色地帶。一戰時作為武器使用的芥子氣，是最早一批化療藥物（部分至今仍在使用）的直接前身。

這些藥物攻擊細胞的複製週期，因為癌細胞快速分裂，所以化療對它們的傷害大於正常細胞。但也有許多重要的非癌細胞經常分裂——口腔與腸道黏膜、毛囊、手腳指甲——因此典型化療會引起掉髮與腸胃不適。

此外，如癌症研究者蓋滕比（Robert Gatenby）所指出：在化療中存活下來的癌細胞，最終會發展出讓自己更耐受的突變——就像蟑螂對殺蟲劑產生抗藥性。

化療的副作用起初或許像是換取「多幾年有用時光的可能」的公平交易，如已故作家希鈞斯（Christopher Hitchens）在其癌症回憶錄《Mortality》中所寫。但當他的轉移性食道癌治療拖長之後，他改變了想法：

我日復一日躺在那裡，徒勞地試圖推遲不得不吞嚥的那一刻。每次吞下去，一股魔鬼般的疼痛洪流就沿著喉嚨往上湧，最後化成像被騾子踹中腰椎的感覺……然後那個念頭毫無預警地閃過：如果事先有人把這一切告訴我——我還會選擇接受治療嗎？

希鈞斯親身體驗了現代化療最嚴重的缺陷：它是全身性的，卻不夠具專一性，無法只攻擊癌細胞而放過健康細胞。

最終，成功的療法必須既是全身性的，又針對特定癌症類型量身打造：它要能利用癌細胞獨有的弱點，同時不驚動正常細胞（當然也不傷害病人）。那麼這樣的弱點會是什麼？

兩個可攻擊的弱點#

癌症強大，不代表無敵。2011 年，兩位頂尖癌症研究者**哈納翰（Douglas Hanahan）與溫伯格（Robert Weinberg）**指出了癌症的兩項核心特徵，為新療法與降低癌症風險的可能方法指出了方向：

1. 許多癌細胞的代謝被改變，會攝取大量葡萄糖
2. 癌細胞具有逃脫免疫系統的可怕能力——免疫系統本該獵殺並摧毀受損與危險的細胞。這正是羅森伯格等人數十年來試圖解決的問題

作者對代謝與免疫監視深感興趣，因為兩者都是全身性的——這是任何轉移性癌症新療法的必要條件。聚焦於此的療法所利用的癌症特性，可能比「不受控的細胞複製」更具腫瘤專一性。

華堡效應：癌細胞的怪異代謝#

我們通常把癌症主要視為一種由成因不明的突變所引發的遺傳疾病。癌細胞在基因上確實與正常人類細胞不同。但約一百年來，也有少數研究者在檢視癌細胞的另一項特性：它們的代謝。

1920 年代，德國生理學家**華堡（Otto Warburg）**發現癌細胞對葡萄糖有一種奇特的貪食：它們吞掉的葡萄糖高達健康細胞的四十倍。

但這些癌細胞並不像正常細胞那樣「呼吸」——攝取氧氣、透過粒線體產生大量 ATP。它們似乎改走另一條路，也就是細胞在缺氧的無氧條件下（例如我們全力奔跑時）產生能量所用的路徑。

怪異之處在於：即使有充足的氧氣可用，癌細胞仍偏好這種低效率的方式。

華堡覺得這極其奇怪：

• 正常有氧呼吸：一個葡萄糖分子最多可轉換出 36 單位 ATP
• 無氧條件：同樣的葡萄糖淨產出只有 2 單位 ATP

這個現象被命名為華堡效應（Warburg effect）。

直到今天，定位潛在腫瘤的方法之一仍是：為病人注射放射性標記的葡萄糖，再用 PET 掃描追蹤大部分葡萄糖跑到哪裡去。葡萄糖濃度異常高的區域，暗示那裡可能有腫瘤。

華堡在 1931 年因發現電子傳遞鏈中的關鍵酵素而獲諾貝爾生理學或醫學獎。但當他 1970 年逝世時，他所追蹤的癌症代謝怪癖已幾乎被遺忘——1953 年華生（James Watson）、克里克（Francis Crick）、威爾金斯（Maurice Wilkins）與富蘭克林（Rosalind Franklin）發現 DNA 結構，在整個生物學（不只癌症研究）引發了革命性的典範轉移。

華生 2009 年在《紐約時報》的評論中寫道：

1940 年代末我做博士研究時，生物學的老大是生化學家，他們試圖弄清中間代謝的分子如何被製造與分解。在我和同事發現 DNA 雙螺旋之後，突然間是分子生物學家當家，他們最想弄清 DNA 序列中編碼的資訊如何被用來形成細胞的核酸與蛋白質。

但在向癌症宣戰近四十年後，華生確信遺傳學絕非成功抗癌的鑰匙：

「也許我們研究的主要焦點，應該從解碼癌症的遺傳指令，轉向探究癌細胞內的化學反應。」

他認為，是時候尋找同時瞄準癌症代謝與遺傳學的療法了。

低效率才是重點#

少數科學家一直沒有放下癌症的代謝面向。現任職哈佛丹娜法伯癌症研究所的**坎特利（Lew Cantley）**自 1980 年代——當這被視為過時觀念的年代——就在研究癌症代謝。

他百思不解的問題之一是：為什麼癌細胞非得用這種極沒效率的方式產生能量？

坎特利、范德海登（Matthew Vander Heiden）與湯普森（Craig Thompson）在 2009 年一篇論文中提出：華堡效應的「低效率」本身，可能才是重點。

• 能量產出雖低，但同時產生大量副產品，例如乳酸（劇烈運動時也會生成）
• 葡萄糖轉為乳酸的過程產生的額外分子如此之多，以致作者們主張：那相對少量的能量才是真正的「副產品」

這看似瘋狂其實有其道理：細胞分裂時，並不是單純裂成兩個較小的細胞。 這個過程不只要分裂細胞核與各種胞器，還需要建造一整個新細胞所需的全部材料——而這些材料不會憑空出現。

• 正常有氧呼吸只產生 ATP 形式的能量，外加水與二氧化碳——作為建材沒什麼用（而且後兩者會被呼出去）
• 華堡效應（無氧糖解）把同樣的葡萄糖轉成一點點能量與大量化學建材，這些建材隨即被用來快速建造細胞

癌細胞就是靠華堡效應驅動自己的增殖——但這同時也是癌細胞護甲上的一處潛在弱點。

肥胖、糖尿病與癌症的連結#

這些理論在主流癌症研究中仍有爭議，但癌症與代謝失調之間的關聯已幾乎無法否認。

1990 年代與 2000 年代初，當吸菸人數與菸害相關癌症下降時，一個新威脅登場：肥胖與第二型糖尿病擴大成全國、進而全球的流行，而它們似乎助長了食道癌、肝癌、胰臟癌等多種癌症。

據美國癌症協會，過重顯著提高罹癌或早逝的風險，危險程度僅次於吸菸。

• 全球估計 12% 到 13% 的癌症病例可歸因於肥胖
• 肥胖與 13 種癌症相關，包括胰臟癌、食道癌、腎癌、卵巢癌、乳癌與多發性骨髓瘤
• 第二型糖尿病也提高特定癌症的風險，某些情況（如胰臟癌與子宮內膜癌）甚至加倍
• **極度肥胖（BMI ≥ 40）**使死於癌症的風險男性提高 52%、女性 62%

作者推測，肥胖、糖尿病與癌症之間的連結主要透過發炎與胰島素等生長因子產生：

• 嚴重過重、特別是大量內臟脂肪（及其他皮下庫存以外的脂肪），會促進發炎，因為死亡的脂肪細胞會釋出各種促發炎細胞激素進入血流
• 這種慢性發炎的環境，可能促使正常細胞轉變為癌細胞
• 同時它也助長胰島素阻抗，使胰島素濃度逐步升高
• 而胰島素在癌症代謝中扮演危險的角色

PI3K：胰島素如何替癌症鋪路#

這個認識同樣來自坎特利的工作。他和同事發現了一族稱為 **PI3 激酶（PI3K）**的酵素，它們透過加速葡萄糖進入細胞，在推動華堡效應中扮演核心角色。

癌細胞帶有特定突變，會啟動 PI3K、同時關閉腫瘤抑制蛋白 PTEN。而當 PI3K 被胰島素與類胰島素生長因子 IGF-1 啟動時，細胞就能迅速吸收大量葡萄糖來推動生長。

胰島素因此扮演了癌症的開路者。

這反過來暗示：包括飲食調整在內、能降低胰島素濃度的代謝療法，或許有助於減緩某些癌症的生長並降低罹癌風險。

已有證據顯示介入代謝能影響癌症發生率：

• 如前所述，接受熱量限制的實驗動物死於癌症的速度，遠慢於能隨意進食的對照組
• 一項人體熱量限制研究發現，限制熱量攝取會直接下調 PI3K 訊號路徑——不過是在肌肉中（肌肉不易罹癌）。這可能更多是因為胰島素較低，而非葡萄糖較低

要阻止那些促成癌症的基因突變既複雜又或許不可能，但要影響餵養癌症的代謝因子則相對容易。

作者並不是說可以把癌症「餓死」，或某種特殊飲食能像變魔術一樣趕走它——癌細胞似乎總能弄到它們需要的能量儲備。

他的意思是：我們就是要讓自己遠離「胰島素阻抗到第二型糖尿病」這個區間，因為在那裡我們的癌症風險明確上升。 在他看來，這與戒菸一樣，是癌症預防中容易摘到的果實。維持代謝健康，是抗癌策略的決定性一環。

把治療組合起來#

坎特利發現 PI3K 訊號路徑後，催生了一整類瞄準癌症代謝的藥物。其中三種 PI3K 抑制劑已獲 FDA 核准治療特定復發性血癌與淋巴瘤，2019 年底第四種獲准用於乳癌。

但它們的效果不如「PI3K 對癌細胞生長如此重要」所預測的那麼好。而且它們有個討厭的副作用：推高血糖，進而使胰島素與 IGF-1 濃度飆升——因為細胞試圖繞過 PI3K 的抑制。依我們的理論，這正是最該避免的事。

其他飲食介入也被發現能提高化療效果，同時限制對健康組織的附帶傷害：

南加州大學的**隆戈（Valter Longo）**等人發現，禁食或類禁食飲食能提高正常細胞對化療的抵抗力，同時讓癌細胞對治療更敏感。

建議癌症病人禁食或許看似違反直覺，但研究者指出這對接受化療的病人並無嚴重負面影響，某些情況下甚至可能改善其生活品質。

一項針對 131 位接受化療癌症病人的隨機研究顯示：執行「類禁食」（本質上是提供必需營養素同時抑制飢餓感的極低熱量飲食）的病人，對化療產生反應的機率更高，身心感受也更好。

這與慣常做法完全相反——傳統上鼓勵化療病人盡量多吃，而且通常是高熱量甚至高糖食物。美國癌症協會建議「加了冰淇淋的蛋糕」。

但上述研究結果顯示：在癌症病人身上推高胰島素不是個好主意。

工作假說是：由於癌細胞代謝如此貪婪，它們對養分減少比正常細胞更敏感——或者更可能是，對胰島素的減少更敏感，因為胰島素正是啟動華堡效應關鍵 PI3K 路徑的東西。

這也指向本章一項重要結論：成功治療癌症，通常需要不只一種療法。

麻州總醫院臨床研究主任、執業腫瘤科醫師弗萊赫提（Keith Flaherty）告訴作者：最好的抗癌策略，大概是同時或依序攻擊疾病的多個弱點。把不同療法組合起來（例如 PI3K 抑制劑加生酮飲食），能從多條戰線攻擊癌症，同時把它（透過突變）對某種特定治療產生抗性的機率降到最低。

免疫療法的承諾#

與代謝一樣，免疫療法在《萬病之王》中也未被提及。2010 年該書出版時，幾乎沒人把它放在雷達上。但僅僅五年後伯恩斯（Ken Burns）推出改編紀錄片時，免疫療法與羅森伯格已占據大量篇幅——足見我們對癌症、尤其對免疫療法的思考，在過去十年間變化之大。

免疫系統被設定來區分「非我」與「我」——在自身健康細胞之中辨識出入侵的病原體與異物，並殺死或中和它們。免疫療法泛指任何試圖強化或活化病人免疫系統以對抗感染或其他疾病的療法（例如疫苗）。

用這種方式對付癌症的問題在於：癌細胞雖然異常且危險，嚴格說來仍是我們自己的細胞，屬於「我」。

它們狡猾地演化成不被免疫系統、尤其不被 T 細胞（免疫系統的殺手部隊）認作敵人。因此癌症免疫療法要成功，首要之務是教會免疫系統辨識並清除那些已變成癌細胞的自身細胞——它必須能區分「壞的我」（癌症）與「好的我」（其餘所有自身細胞）。

CAR-T 的侷限，與檢查點抑制劑#

CAR-T 療法雖然優雅，至今卻只在單一癌症上證實成功：B 細胞淋巴瘤。

所有 B 細胞（無論正常或癌變）都表現一種稱為 CD19 的蛋白，那正是 CAR-T 細胞致命攻擊的靶心。由於人沒有 B 細胞也能活，CAR-T 索性把所有帶 CD19 的細胞一併清除。可惜我們至今尚未在其他癌症上辨識出對應的標記。

若想降低整體癌症死亡率，我們需要能廣泛見效的療法類型。所幸免疫療法持續演進，十多年來已有數種基於免疫療法的抗癌藥獲准。

除了 CAR-T，還出現了一類檢查點抑制劑（checkpoint inhibitors），採取相反的取徑：不是去活化 T 細胞來殺癌細胞，而是幫助癌細胞在免疫系統面前現形。

德州研究者艾利森（James Allison）——投入免疫療法的時間幾乎與羅森伯格一樣久——弄清了癌細胞如何躲避免疫系統：它們利用所謂的「檢查點」，那本是用來調節 T 細胞、防止它們暴走攻擊健康細胞（那會導致自體免疫疾病）的機制。

本質上，檢查點會最後一次問 T 細胞：「你們真的確定要殺掉這個細胞嗎？」

艾利森發現：只要阻斷特定檢查點——尤其是 CTLA-4——癌細胞就會被揭穿、失去保護，可被 T 細胞摧毀。

他在因基因改造而罹癌的小鼠上測試。某次早期實驗中，他早上進實驗室發現：接受檢查點抑制劑治療的小鼠全部活著，其餘全部死亡。 實驗結果明確到連統計分析都不必做，這種事令人愉快。

2018 年，艾利森與研究另一個檢查點 PD-1 的日本科學家本庶佑共享諾貝爾獎。兩人的工作促成兩種藥物的核准：抑制 CTLA-4 的抗體 Ipilimumab，以及瞄準 PD-1 的抗體 Pembrolizumab。

免疫療法的現況與潛力#

Michael 很幸運。但迄今各種已核准的免疫療法只幫助到相當少的病人：

• 約三分之一的癌症類型可用免疫療法對付
• 而在這些病人中，只有四分之一能存活
• 依腫瘤科醫師蓋伊（Nathan Gay）與普拉薩德（Vinay Prasad）的分析，免疫療法僅預防了 8% 的潛在癌症死亡

適用時它效果很好，但適用的病人少、成本高。儘管如此，二十年前——作者受訓當癌症外科醫師、深感挫折的年代——像卡特總統、像他的朋友 Michael、以及無數其他人，全都會死。

作者與許多懂得比他更多的人都相信：我們至今只發掘了免疫療法潛力的一小部分。

目前的研究方向包括與其他療法組合：近期一篇論文報導一項臨床試驗，將鉑類化療與檢查點抑制劑併用，全面改善了肺癌病人的存活機會。

要擴大免疫療法的適用範圍，我們必須讓免疫細胞能追蹤並清除更廣譜的癌細胞，而非僅少數幾種。

基因分析顯示，約 80% 的上皮性癌症（即實體腫瘤）帶有免疫系統能辨識的突變——這使它們潛在地可被免疫療法對付。

過繼細胞療法（ACT）#

一個極具前景的方法是過繼細胞療法（adoptive cell therapy, ACT）：把額外的 T 細胞像援軍一樣移入病人體內，以提高對抗腫瘤的戰力。這些 T 細胞帶有針對該病人特定腫瘤類型的抗原。

這與 CAR-T 相似，但適用範圍大得多。

一顆生長中的腫瘤會迅速超出免疫系統偵測與擊殺的能力上限——T 細胞根本不夠用，尤其當腫瘤已可被臨床偵測時。這也是為何像迪安傑洛那樣的自發消退如此罕見。

ACT 的核心構想，就是用大量針對性 T 細胞去擊敗癌症——像替一支軍隊補上一支特訓過的殺手部隊。

ACT 有兩種做法：

1. 取出腫瘤樣本，分離出那些已把腫瘤視為威脅的 T 細胞（稱為腫瘤浸潤淋巴球，TILs）。它們可能只有幾百萬個，不足以形成有效的抗腫瘤免疫反應；把 TILs 取出、擴增一千倍再輸回病人體內，就能期待好得多的免疫反應。
2. 從病人血液取出 T 細胞，以基因方式改造使其能辨識他特定的腫瘤。

兩種取徑各有優缺點，但重點是：ACT 讓「為每一位病人量身打造的癌症治療」成為可能。

這顯然昂貴且需要繁複的實驗室工作，但也極有前景。概念驗證已完成，剩下的工作還很多——不只要繼續提高有效性，也要讓這種治療更容易取得、能在更大規模上施行。成本乍看或許難以承受，但別忘了：傳統化療同樣非常昂貴，而且緩解幾乎從不持久。

免疫療法最驚人的地方：持久#

免疫療法令人驚訝之處不只在於它有效，而在於它的效果持久。

• 轉移性腫瘤病人在化療後，癌症常會消失——但這種成功幾乎從不長久，癌症總會以某種形式回來
• 而當病人對免疫療法有反應並達到完全緩解，這個狀態往往就此維持：這類病人中有 80% 到 90% 在十五年後仍然無癌

這非同尋常——遠優於我們慣常慶祝傳統癌症治療成功的那個短短五年期限。人們仍不太敢用「治癒」這個詞，但對於有反應的病人，我們確實可以認為癌症已經消失了。

重要的訊息是：有希望。 作者生平第一次覺得抗癌戰爭正在推進：

二十年前，轉移性黑色素瘤的平均餘命約半年。現在是兩年，而且約 20% 的患者能完全治癒。 這是可測量的進展，而且幾乎完全歸功於免疫療法。

免疫療法走過一條崎嶇的路，路上有許多本可終結它的障礙。它最終勝出，是因為那些看似虛幻的成功終究不是幻影——而最大的功勞屬於艾利森、本庶佑、羅森伯格等有遠見的科學家的決心與韌性：即使工作看似徒勞、甚至看似瘋狂，他們仍然做了下去。

早期篩檢：最被低估的武器#

抗癌武器庫中最後、或許也最重要的一項，是早期而積極的篩檢。這仍是有爭議的議題，但一切證據都指向：及早發現癌症，整體而言幾乎總是有益的。

可惜今天我們面對的問題與作者當住院醫師時相同：癌症太常在已經長大並轉移之後才被發現。 對這些晚期癌症幾乎沒有有效治療。

除了少數對免疫療法有反應的癌症，多數情況我們只能希望把死亡稍微往後推。轉移性癌症病人的十年存活率，實質上與五十年前一樣——為零。

我們必須做的，不只是期待新療法問世。

若癌症在第 I 期就被發現，存活率會急遽上升。這部分只是簡單的數學：早期階段癌細胞較少、突變較少，因此對現有藥物（包括某些免疫療法）反應更好。

數字說話#

比較「已轉移癌症的治療」與「術後輔助治療」的成功率，這個主張立刻獲得支持。

大腸癌

這是驚人的差距。

如何解釋？差別在於每位病人體內癌細胞的總量：

• 晚期轉移性癌症：要對付的是數百億、甚至數千億個癌細胞
• 較早期癌症：雖然仍可能有數百萬甚至數十億個癌細胞逃過手術刀，但數量少得多意味著突變更少，對治療的抵抗也更小

乳癌

情況類似：

• HER2 陽性轉移性乳癌女性：標準三藥化療下中位存活近五年
• 較小（< 3 公分）、局部侷限的 HER2 陽性腫瘤：手術切除後僅用其中兩種藥做輔助治療，病人有 93% 的機率至少再無病存活七年

但我們還不擅長早期發現#

在數十種癌症中，只有五種公認有可靠的篩檢方法：肺癌（吸菸者）、乳癌、攝護腺癌、大腸直腸癌、子宮頸癌。

即便如此，主流指引仍不建議某些篩檢，例如女性的乳房攝影與男性的 PSA 血液檢查。理由一是成本，二是偽陽性可能導致不必要甚至危險的後續治療（並造成更多成本）。這些都是該認真對待的問題。

但兩種醫學看待偽陽性的方式不同：

• 醫學 2.0：因為某些檢驗會產生顯著數量的偽陽性，所以多數人就別做了。句點。
• 醫學 3.0：這些檢驗有潛在用處，而且幾乎是我們僅有的東西。那麼我們能做什麼，讓它們更有用、更精準？

敏感度、專一性與盛行率#

所有診斷檢驗都需要在兩者間權衡：

• 敏感度（sensitivity）：檢驗發現既有疾病的能力（真陽性率）
• 專一性（specificity）：判定某人沒有該疾病的能力（真陰性率）

兩者共同構成檢驗的整體準確度。但我們還必須考慮目標族群中疾病的盛行率：我們檢驗的這個人，實際罹病的機率有多高？

但若我們檢驗一個乳癌風險相對低的族群（假設其中 1% 的女性有乳癌），即使敏感度可接受，也會產生相當多偽陽性。實際上，在這個低風險族群中乳房攝影的陽性預測值只有約 10%。

意思是：若你的檢驗結果是陽性，你真的罹患乳癌的機率只有十分之一。 而在整體盛行率（與整體風險）較高的族群中，同一檢驗的表現就好得多。

這說明我們在選擇該檢驗誰這件事上必須極具策略性，仔細審視其風險輪廓；也必須理解檢驗能告訴我們什麼、不能告訴我們什麼。

沒有任何單一診斷檢驗是百分之百可靠的。 因此只依賴一項檢驗是愚蠢的——乳癌如此，許多其他領域亦然。我們必須組合多種檢驗：乳癌除乳房攝影外，還可納入超音波與 MRI，以獲得更好的鑑別力，並減少多餘的處置。

簡言之：問題不在檢驗本身，而在我們使用它們的方式。

攝護腺癌篩檢是更好的例子：

• 從前：「你的 PSA 是 X 或更高，所以我們必須做攝護腺切片」——那既痛苦又可能有許多不舒服的副作用
• 今天我們還會看：PSA 速度（PSA 隨時間變化的快慢）、PSA 密度（每組織體積的 PSA，取決於攝護腺大小）、游離 PSA（血中與載體蛋白結合的 PSA 相對於未結合者的比例）

把這些因素一併納入，PSA 就成為攝護腺癌風險好得多的指標。

此外還有其他檢驗，例如偵測特定蛋白的血液檢查，能更好地評估病人攝護腺癌的侵襲性與潛在危險。關鍵問題是：這位病人會像許多男性那樣「帶著攝護腺癌死去」，還是會「死於攝護腺癌」？

若把上述血液檢查與多參數 MRI 結合，做出不必要切片或手術的風險就非常低。

大腸鏡：作者建議四十歲就做#

大腸癌篩檢也有類似（但沒那麼激烈）的爭議。

大腸鏡檢查不只找已成形的腫瘤，也找息肉——腸黏膜的外凸物。多數息肉維持小而無害、永遠不會變成癌症，但有些會惡化並長入腸壁。

篩檢與外科處置在同一個流程中完成——這是個迷人的工具。

現行指引建議一般風險者在 50 到 75 歲間篩檢，若未發現息肉且風險屬平均，每十年重複一次即可。

但大量數據支持在五十歲生日前就做第一次篩檢，即使病人風險不高於平均（即家族中未出現大腸癌或發炎性腸道疾病）：

• 五十歲前確診大腸直腸癌者中，約 70% 並無相關家族史或遺傳負擔
• 2020 年約有 3640 名美國人在五十歲前死於大腸癌——而由於此病進展緩慢，那些後來才死去的人中，許多在五十歲生日時很可能已經罹病

因此美國癌症協會在 2018 年更新指引，將一般風險者的年齡下修至 45 歲。

對這樣複雜的檢查來說兩三年似乎很短，但大腸癌可能在一次正常大腸鏡後僅六個月到兩年內就發展出來。寧可多做一次，不要少做一次。

為什麼作者通常建議比指引更早做？

它仍是美國最致命的五種癌症之一（次於肺癌，以及女性乳癌／男性攝護腺癌，略高於胰臟癌與肝癌）。但這五種當中，大腸癌早期發現的機會最大：

• 它發展在一個相對容易到達的位置——大腸，我們能直接看見，不必依賴影像或切片
• 因為它如此易於觀察，「正常組織 → 息肉 → 腫瘤」的發展過程被研究得很透徹
• 早期發現差別巨大，因為當下就能把息肉切掉

要是動脈裡的沉積物也能這樣處理就好了！

作者認為：早篩檢整體上遠優於冒著太晚檢查的風險。 想想風險的不對稱性——放棄早期而頻繁的預防性檢查，可能才是最危險的選項。

其他癌症的偵測工具#

• 皮膚癌／黑色素瘤：視覺檢查相對容易發現
• 子宮頸癌：子宮頸抹片是成熟的微創檢查，作者建議女性病人每年做
• 肺癌：內臟中發展的癌症較難發現，必須依賴影像，例如低劑量 CT。目前建議用於（曾）吸菸者，但作者一如既往認為應更廣泛施行——約 15% 的肺癌診斷發生在從未吸菸者身上。肺癌整體奪走最多癌症生命，而光是「從不吸菸者的肺癌死亡」就排在死因第七位

MRI 與擴散加權影像（DWI）

MRI 相較 CT 的優點是不產生游離輻射，卻仍有良好解析度。

一種比一般 MRI 篩檢更能區分癌與非癌的較新方法是背景抑制擴散加權影像（DWI）：

它在極短時間間隔（通常 10 到 50 微秒）內觀察水分子在組織內與周圍的移動。若移動被阻止或受限，可能暗示存在密集的細胞團塊，也就是腫瘤。

細胞密度越高，DWI 序列中的訊號越亮——這在功能上讓 DWI 成為一種放射學的「腫塊偵測器」。目前 DWI 尤其適合腦部影像，因為那裡最少出現移動假影。

即使是最好的擴散加權 MRI，單獨使用仍有問題：它的敏感度很高（很擅長在有癌時找出癌，偽陰性極少），但專一性相對低（不太擅長判定某人沒有癌，因而產生許多偽陽性）。

這又是敏感度與專一性之間無可避免的取捨——診斷的陰與陽：一邊改善越多，另一邊的缺口就越大。

作者向病人說明：全身 MRI 篩檢很可能會找到一個無害的甲狀腺結節（或其他小結節）。這是你能如此清楚地看見器官所付出的代價。 因此約有四分之一的病人可以理解地選擇不做這種篩檢。

液態切片：從十座乾草堆裡找針#

這帶出癌症早期偵測工具箱中的下一件工具，它能彌補影像檢查「高敏感度、低專一性」的問題。

作者對液態切片（liquid biopsy）的發展抱持謹慎樂觀——用血液檢查證明癌症的存在。這個快速發展且迷人的技術稱為多癌種早期偵測（MCED），用於兩種情境：

1. 癌症病人治療後偵測復發
2. 對其餘健康的人做篩檢

作者的醫學院同學、現任史丹佛腫瘤學教授**狄恩（Max Diehn）**自 2012 年起就在此領域前線。最初他們想回答一個看似簡單的問題：能否用血液檢查判定一位已手術切除腫瘤的肺癌病人癌症是否復發？

過去為此使用 CT 等影像方法讓腫瘤「可見」。撇開輻射暴露不談，最大的問題是解析度差：直徑小於一公分的腫瘤極難辨識。

即使假設這個小結節是病人體內唯一的癌細胞聚集（這假設不太有說服力——捕鼠器裡有一隻老鼠，通常代表屋裡還跑著好幾隻），我們談的仍是超過十億個癌細胞——那是傳統篩檢方法能看見腫瘤時的規模。

狄恩團隊想出了全新的做法：

因為癌細胞不斷生長，它們會把細胞物質——包括腫瘤 DNA 的碎片——釋放進血流。如果血液檢查能偵測到這些所謂的「無細胞 DNA（cell-free DNA）」呢？

從手術中我們已知腫瘤的基因特徵，也就是知道肺癌細胞與正常肺細胞的差異何在。因此應該有可能在病人血漿中尋找這種無細胞 DNA，藉此判定是否存在癌症。

但別自欺欺人——這仍是大海撈針：

對我們最想用液態切片抓到的早期癌症而言，體內無細胞 DNA 中真正來自該腫瘤的比例只有約 0.01% 到 0.001%（即萬分之一到十萬分之一）。這只有次世代高通量 DNA 篩檢技術才辦得到。

這類檢驗在癌症手術後的應用日增，但技術尚未成熟。最重要的是，你必須知道自己在找什麼——那些區分癌細胞與正常細胞的突變模式。

而把血液檢查用於一般癌症早期篩檢，複雜度又高了一個數量級：

Galleri 檢驗#

此領域的領頭企業是 Grail，基因技術公司 Illumina 的分拆公司。其開發的檢驗 Galleri 尋找的是無細胞 DNA 的甲基化模式——本質上是 DNA 分子上的化學變化，暗示癌細胞的存在。

透過「超高通量篩檢」與極強大的 AI 系統，Galleri 從一份血液樣本中判定兩項關鍵資訊：

1. 是否存在癌症？
2. 若有，在哪裡？最可能源自身體哪個部位？

Galleri 已對照 CCGA 資料庫（含逾 15,000 位有癌與無癌病人的血液樣本）驗證：

• 專一性極高，約 99.5%——只有 0.5% 的檢驗產生偽陽性。若檢驗說你體內某處有癌細胞，那大概是真的
• 但敏感度依癌症期別可能偏低——也就是說，即使檢驗說你沒有癌症，你也不必然安全

不過要考慮這一點：這項檢驗的解析度遠高於 MRI 或乳房攝影等放射學檢查。 影像檢查必須「看見」腫瘤，而那要等腫瘤達到一定大小才可能。Galleri 檢查的是無細胞 DNA，它可能來自任何大小的腫瘤——包括影像檢查看不見的那些。

CCGA 研究早期就發現，癌症的可偵測性不只取決於期別（如預期：腫瘤越發展，在血中找到無細胞 DNA 的機率越大），也取決於腫瘤的亞型：

• 荷爾蒙受體陽性乳癌（第 I/II 期）的偵測率約 25%
• 荷爾蒙受體陰性乳癌（第 I/II 期）約 75%

這個差異告訴我們什麼？我們知道乳癌不是單一疾病，而且荷爾蒙受體陰性腫瘤比陽性者更致命。因此這項檢驗在偵測較致命的乳癌亞型上更為可靠。

液態切片某種意義上有兩項功能：

1. 判定是否有癌——一個是非題
2. 或許更重要的是，讓我們窺見該癌症的生物學：它可能有多危險？

此外，釋出較多無細胞 DNA 的癌症似乎更具侵襲性、更致命——而那正是我們最想盡快發現並治療的類型。

儘管這項技術仍在起步階段，作者有信心：結合放射學檢查（如 MRI）、視覺檢查（如大腸鏡）與生物—基因檢查（如液態切片），我們能正確辨識出最急需治療的癌症，同時把偽陽性壓到最低。

作者相信這將帶來突破性的後果：若液態切片兌現承諾，我們或許能例行地在癌症極早期就介入，從而有機會控制甚至消滅它——完全不同於今天：治療通常在晚期才開始，病人的機會已差到我們只能期待奇蹟。

結語：兩條規則#

在四騎士之中，癌症大概是最難預防的一位，也大概是各種不幸偶然（例如累積的體細胞突變）扮演最大角色的一位。

從數據中突出的可改變風險只有：吸菸、胰島素阻抗與肥胖——這些都可以避免——以及可能還有環境汙染（空氣、水等），不過這方面數據沒那麼明確。

不過在癌症上我們確實有一些治療選項（與下一章的阿茲海默症形成對比），免疫療法尤其有前景。但我們的治療與預防策略，仍遠不如對付心血管疾病與「胰島素阻抗到第二型糖尿病」這個代謝失調光譜的工具有效。

在我們學會預防癌症、或完全「治癒」它之前（若無極其非凡的突破，這在我們有生之年大概辦不到），我們必須把遠遠更多的精力投入癌症的早期偵測，以便在特定癌症最好對付的階段，用特定療法更好地瞄準它。

第一條規則：不要得癌症。第二條規則：盡可能早地發現它。

這正是作者如此強力主張早期篩檢的原因：事實就是，較小、突變較少的腫瘤好治療得多；而唯一能早期發現它們的辦法，就是積極篩檢。

由於這會產生可觀成本，醫學 2.0 在這方面偏向保守。財務成本當然存在，但情感成本也必須納入考量，尤其在檢驗給出偽陽性時；此外還有附帶風險，例如大腸鏡的輕微受傷風險，或不必要切片這種更顯著的風險。

這三類成本，必須與漏掉癌症或太晚發現癌症的成本放在一起權衡。

沒有人說這是件輕鬆的事，我們前方仍有漫漫長路。但終於在多條戰線上出現了希望——遠多於作者受訓當癌症外科醫師的年代。

向癌症宣戰五十多年後，一條通往新世界的路終於隱約可見：在那個世界裡，「癌症診斷」意味著早期發現了一個可治療的問題，而不再是太晚發現了一個極度致命的疾病。

拜更好的篩檢與免疫療法這類更有效的治療所賜，癌症有一天可能成為一種可控的疾病，甚至失去它作為衰老騎士的地位。