照別人規則玩的科學家，可能要等很久才等得到發現。

——傑克·霍納（Jack Horner）

一場前往復活節島的朝聖#

2016 年秋天，作者與三位朋友在休士頓布希洲際機場會合，展開一趟不太尋常的旅程：先飛十一小時的紅眼班機到智利聖地牙哥，喝杯咖啡吃了早餐，再轉機往西飛六小時、越過四千公里的外海，抵達復活節島——地球上人類居住地中最偏遠的一處。

多數人認識復活節島是因為沿岸排列的近千座巨大石像「摩埃」（Moai），但那裡遠不只如此。島名來自 1722 年復活節主日登陸的歐洲探險者，當地人則稱之為拉帕努伊（Rapa Nui）。這是個極端、孤絕而壯麗的地方：三角形，面積約 164 平方公里，由三座早已死去的火山活動形成——它們在數百萬年前從海底升起三千多公尺。島的一端被高聳的斷崖環繞，陡然沒入藍得不可思議的海洋。最近的人類聚落在兩千公里之外。

他們不是來當觀光客的。這是一趟朝聖之旅，目的地是醫學史上最令人興奮的分子之一的起源地——一個至今仍鮮少人聽過的分子。

這個分子後來以 雷帕黴素（Rapamycin） 之名為人所知。它深刻改變了移植醫學，給了數百萬病人第二次生命。但那不是他們遠行一萬六千公里的理由。

他們來，是因為雷帕黴素被證實能做到至今沒有任何其他物質做得到的事：延長哺乳動物的壽命。

同行的成員包括：

• 沙巴蒂尼（David Sabatini），當時任職於麻省理工學院懷特黑德研究所的生物學教授，參與了這項發現，並協助闡明雷帕黴素最重要的細胞作用機制
• 錢德爾（Navdeep Chandel），西北大學研究代謝與粒線體（細胞內負責能量與更多功能的小胞器）的生物學家
• 費里斯（Tim Ferriss），作者的好友、創業家兼作家。他不是科學家，卻擅長提出對的問題、帶來新鮮視角。此外作者知道他會每天陪自己下海游泳，讓被鯊魚吃掉的機率減半

一罐土壤，一個違抗命令的決定#

抵達後他們的第一站是拉諾考（Rano Kau）——一座 320 公尺高的死火山，主宰島的西南角。目標是火山口中央那座直徑約 1600 公尺的沼澤化湖泊，在當地人心中帶有神祕色彩：傳說人們生病或不適時會下到火山口，有時在那裡過夜——在火山的腹中，據說那裡有特殊的療癒力量。

塞加爾原以為自己找到的是治香港腳的藥——那已經是件大事了。Ajai 記得某次父親用雷帕黴素替一位全身長著惡性皮疹的鄰居調了藥膏，疹子很快就消了。

但雷帕黴素遠不只是新的香港腳藥。它對免疫系統有巨大作用：

• 1999 年，美國食品藥物管理局（FDA）核准它作為防止移植病人排斥新器官的藥物。作者當外科住院醫師時，把它像薄荷糖一樣發給腎臟或肝臟移植病人
• 雷帕黴素（亦名 Sirolimus）也用於塗覆血管支架，因為它能防止裝了支架的血管再度阻塞
• 2007 年，一種雷帕黴素類似物 Everolimus 獲准用於治療某種腎癌

這個化合物被認為如此重要，以致惠氏—Ayerst 在 2000 年代初於復活節島火山口附近立了一面紀念牌，以紀念發現雷帕黴素的地點。作者一行人前去尋找時，失望地發現牌子被偷走了。

mTOR：細胞的總承包商#

雷帕黴素的種種用途，都與塞加爾曾觀察到、卻從未深究的一項特性有關：它傾向於減緩控制細胞生長與分裂的過程。

沙巴蒂尼是接下塞加爾棒子、試圖闡明這個現象的少數科學家之一。理解雷帕黴素的作用方式成了他的畢生志業——從博士期間開始，他一頁一頁讀完塞加爾親自為他影印的那疊論文，最終協助解開了這個獨特化合物的運作機制。

他們發現雷帕黴素直接作用於細胞內一個重要的蛋白質複合體，這個複合體因而被命名為 mTOR（mechanistic target of rapamycin，雷帕黴素機制的作用標的）。

為什麼我們該關心 mTOR？因為這個機制在細胞層面上，可能是決定長壽最重要的因子之一。

更重要的是，它「高度保守」——幾乎存在於所有生命形式中，從酵母、果蠅、線蟲一直到人類。在生物學裡，「保守」意味著某個特徵透過天擇被跨物種、跨生物類群地傳遞下來，這永遠是演化認為該特徵極其重要的訊號。

令人難以置信的是：一個在大洋中央偏遠角落被發現的異國分子，其行為幾乎就像一個開關，能抑制一個存在於幾乎所有生物體內的特定細胞機制。它嵌合得如此完美，作者至今每次想到都仍感到驚奇。

mTOR 的工作，本質上是在**「生長與繁殖的需求」與「養分的可得性」之間取得平衡**：

• 食物充足時 → mTOR 活躍，細胞（或個體）進入生長模式：製造新蛋白質、進行分裂，終極目標是繁殖
• 養分匱乏時 → mTOR 被抑制，細胞進入一種**「回收」模式**：分解細胞組件、進行一次大掃除。細胞分裂與生長被減緩或完全停止，繁殖也暫時擱置，好讓個體節省能量

沙巴蒂尼的說法是：「對細胞來說，mTOR 某種意義上就像總承包商。」

它位在一個節點上，長而複雜的上下游代謝路徑鏈在此交會，主要功能是調控代謝。它偵測養分的存在——尤其是胺基酸——並協助組裝蛋白質這個細胞最重要的建材。或如沙巴蒂尼所說：「細胞裡所有重要的流程，mTOR 都插了一手。」

第一個能延長哺乳動物壽命的分子#

2009 年 7 月 9 日，《紐約時報》刊出一則簡短但重要的科學消息：〈抗生素在小鼠實驗中延緩了老化〉。

那個「抗生素」就是雷帕黴素。研究顯示服用該物質的小鼠壽命顯著長於對照組平均值：母鼠長 13%，公鼠長 9%。

消息被埋在 A20 版，但實驗結果令人震驚：

儘管小鼠是在生命後期才開始服藥——當時牠們已 600 天大（相當於人類約 60 歲）——這仍讓公鼠的剩餘餘命延長了 28%、母鼠 38%。

這相當於給一位六十歲女性一顆藥，讓她活到九十五歲。

這篇發表於《Nature》的論文，作者推測雷帕黴素延長壽命的方式可能是「把癌症造成的死亡往後推、減緩老化過程，或兩者兼具」。但真正的頭條在於：在此之前，沒有任何分子被證實能延長哺乳動物的壽命。一個都沒有。

結果之所以有說服力，還因為：

• 實驗由三個不同研究團隊在三個不同實驗室執行
• 共使用 1901 隻基因背景各異的動物
• 結果一致，且其他實驗室能快速且輕易地重現

「能被重現」這件事極其罕見，即使是那些被宣傳得更聳動的結果也一樣。多數上了頭條、你在報上讀到或在晚間新聞聽到的研究，從來沒有被重複驗證過。

一個典型例子是 2006 年那份廣受報導的研究成果：葡萄皮（與紅酒）中發現的物質**白藜蘆醇（resveratrol）**能延長肥胖小鼠的壽命。隨之而來的是無數新聞報導，甚至《60 分鐘》的長篇專題，講述這個驚人分子（進而推論到紅酒）的正面效果。白藜蘆醇補充品的銷量一飛沖天。

但其他實驗室無法重現原始結果。 當白藜蘆醇在美國國家老化研究所的抗老化篩選計畫中，接受與雷帕黴素同等嚴格的測試時，它並未延長同樣多樣化的小鼠族群的壽命。

另一個被炒作的補充品**菸鹼醯胺核糖（NR）**同樣無法一致地延長小鼠壽命。而且當然，沒有任何數據支持這些補充品能延長人類壽命或改善人類健康。

相對地，自 2009 年起一項又一項研究證實：雷帕黴素相當可靠地延長小鼠壽命。 酵母與果蠅上也得到同樣結果，有時搭配降低 mTOR 活性的基因操作。一個講理的人由此可以推論：至少暫時關掉 mTOR 或許是件好事，而雷帕黴素可能可以作為提升長壽的手段。

少吃一點：從一位威尼斯商人開始#

對研究老化的科學家而言，雷帕黴素的延壽效果雖然極其振奮人心，其實也不算太意外。它像是對數十年、甚至數百年來累積的觀察下了一個註腳：攝取的食物量，某種程度上與壽命長短有關。

這個想法可回溯到希波克拉底，而現代實驗一再顯示：減少實驗動物的食物攝取能延長壽命。

直到二十世紀中葉，科學家才開始嚴格檢驗科爾納羅的主張：少吃能否延長壽命（至少對實驗動物而言）。

熱量限制（CR）的實驗結果#

這裡談的不是單純叫動物「吃一半」。**不伴隨營養不良的熱量限制（caloric restriction, CR）**是一套精確的科學方法：

• 對照組可以隨意吃到飽（ad libitum）
• 實驗組得到營養素齊全、但熱量少 25% 到 30% 的類似飼料
• 之後比較兩組

結果驚人地一致：

• 1930 年代起的研究顯示，熱量限制能讓小鼠或大鼠壽命延長 15% 到 45%，取決於開始節食的年齡與限制的程度
• 這些動物在各自年齡看起來明顯更健康，自發性腫瘤的發生率也低於正常餵食的小鼠
• 熱量限制似乎不只延長總壽命，也延長健康壽命
• 直覺上我們會以為飢餓不健康，但科學家發現：吃得越少，活得越久——在一定範圍內，效果似乎是劑量依賴的，幾乎像一種藥物

延壽效果幾乎是普世性的。眾多實驗室證實熱量限制能延長壽命的物種不只大小鼠（多數情況下），還包括酵母、線蟲、果蠅、魚、倉鼠、狗，甚至奇妙地包括蜘蛛。幾乎每一種被測試的模式生物都觀察到延壽，唯一例外是家蠅。 看來飢餓的動物普遍變得更有韌性、更能存活——至少在無菌實驗室的受控條件下如此。

但作者不建議你這麼做#

作者不會把這種激進的熱量限制當作戰術推薦給病人：

• 實驗室外未必成立：非常瘦的動物可能更容易死於感染或失溫
• 難以持續：雖然「稍微少吃」對科爾納羅和作者的部分病人效果很好，但長期的強力熱量限制對多數人而言難以做到、甚至不可能
• 人類不是小鼠：我們沒有證據顯示極端熱量限制能在人類這種複雜、且生活環境變異度遠高於實驗動物的生物身上最大化長壽函數
• 可能得不償失：它或許能降低某些人死於典型老年病的風險，但同樣可能的是，因感染、外傷與虛弱所增加的死亡率會把這些好處抵銷掉

這些研究幫忙解開了與養分和長壽相關的核心細胞機制：減少細胞可得的養分量，似乎會啟動一系列細胞內建機制，提升細胞的抗壓性與代謝效率——而這一切都以某種方式與 mTOR 相連。

AMPK 與自噬：細胞的節能與回收#

AMPK：油表上的警示燈#

一個例子是名為 AMPK（AMP 活化蛋白激酶） 的酵素。

可以把 AMPK 想成汽車儀表板上的油量不足警示燈：當它偵測到低養分（汽油）水位時就被啟動，觸發一連串反應。

這通常是對養分匱乏的反應，但當我們運動時 AMPK 同樣會被啟動，因為它會回應養分水位的暫時下降。就像警示燈一亮，你會改變路線先去加油站而不是一路開到奶奶家——AMPK 促使細胞節省能量並尋找其他能量來源。

它首先促進新粒線體的生成（粒線體生合成）：

• 隨著時間推移——或因為不使用——我們的粒線體變得容易受氧化壓力與基因組損傷影響，導致功能異常或完全失效
• 當可得養分受限（無論是因為進食減少或身體活動），就會觸發新的、更有效率的粒線體生產，取代老舊受損者
• 有了這些新粒線體，細胞能用同樣的養分製造更多 ATP（細胞的能量貨幣）
• AMPK 也促使身體為新粒線體提供更多「燃料」：在肝臟製造葡萄糖，並從脂肪細胞釋出儲存的能量

更重要的是，AMPK 參與抑制掌管細胞生長的 mTOR 複合體活性。具體來說，胺基酸量的快速下降似乎會讓 mTOR 停工，連帶停下它所控制的所有**合成代謝（anabolic）**過程。

自噬：細胞的自我回收#

細胞不再製造新蛋白質、不再進行分裂，而是轉入一種更節能、更抗壓的工作模式，其中包括啟動一項重要的細胞回收過程：自噬（autophagy）（字面意思是「吃自己」，或更貼切地說「吞噬自己」）。

自噬代表代謝的**分解代謝（catabolic）**面向：

• 細胞停止生產新蛋白質，轉而把舊蛋白質與其他細胞結構拆解成胺基酸建材，再用來製造新蛋白質
• 這是一種細胞回收：累積在細胞內的垃圾被清除，重新利用或處置掉

與其跑一趟建材行再買管線、螺絲或石膏板，我們的細胞承包商是在他剛拆掉的房子瓦礫裡翻找可以重用的材料——用來修補或重建細胞，或者燒掉以取得能量。

細胞的大掃除不是靠垃圾袋和垃圾桶，而是由稱為**溶酶體（lysosomes）**的特化胞器執行：它們把舊蛋白質與其他廢物（包括病原體）包起來，用酵素切碎，使之可以再利用。

溶酶體也會分解所謂的聚集體（aggregates）——隨時間累積的受損蛋白質團塊：

• 這類蛋白質聚集體在帕金森氏症與阿茲海默症等疾病中扮演角色，因此把它們清掉是好事
• 自噬功能受損已被關聯到阿茲海默症的症狀，以及肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、帕金森氏症與其他神經退化疾病
• 缺乏某個特定自噬基因的小鼠，會在兩到三個月內死於神經損傷的後果

藉由清除受損蛋白質與其他細胞垃圾，自噬讓細胞運作得更好更有效率，也更能抵抗壓力。但隨著年齡增長，自噬活性會下降。

今天人們相信，自噬功能受損是許多老化相關現象與病痛（如神經退化疾病與骨關節炎）的重要驅動因子。

正因如此，作者覺得這件事極其迷人：這個至關重要的細胞機制，可以被特定手段影響——暫時限制養分量（透過禁食或身體活動），以及雷帕黴素這種物質。

諾貝爾委員會顯然也有同感：2016 年生理學或醫學獎頒給日本科學家大隅良典，表彰他闡明自噬的基因調控機制。

雷帕黴素能成為長壽藥嗎#

促進自噬只是華盛頓大學研究者**凱柏萊因（Matt Kaeberlein）**認為雷帕黴素可能有長壽藥前景的理由之一。他研究雷帕黴素與 mTOR 已數十年，相信這個物質還有更多正面作用，而雷帕黴素及其衍生物在人類應用（延長健康壽命與總壽命）上潛力巨大。

儘管雷帕黴素在人類的許多適應症上已獲核准，要進行臨床試驗來檢驗它對人類老化的效果仍有巨大障礙——主要是對健康人可能的副作用，尤其是免疫抑制的風險。

雷帕黴素最初獲准是用於器官移植病人的長期治療，作為三、四種藥物組成的雞尾酒的一部分，用來壓制那部分會攻擊並摧毀新器官的免疫系統。這種免疫抑制作用，正是人們對「給健康人服用雷帕黴素以延緩老化」（哪怕只是為了研究）猶豫不決的原因——即使大量動物數據顯示它能延長健康壽命與總壽命。

轉折：劑量決定一切#

轉機出現在 2014 年 12 月底發表的一項研究：雷帕黴素類似物 Everolimus 在一群年長病人身上，實際上增強了對疫苗的適應性免疫反應。

這項由當時任職諾華（Novartis）的**曼尼克（Joan Mannick）與克里克斯坦（Lloyd Klickstein）**執行的研究顯示：每週服用一次中劑量 Everolimus 的組別，對流感疫苗展現出最佳免疫反應與最少副作用。

結果暗示：雷帕黴素（及其衍生物）或許更像免疫調節劑，而非過去幾乎總被描述的免疫抑制劑。也就是說，在某些劑量下它能增強免疫，在另一些劑量下則抑制免疫反應。

在這項研究發表前，作者（和許多人一樣）幾乎已放棄雷帕黴素能預防性地用於健康人的希望，也認定其明顯的免疫抑制作用是過重的障礙。但這項設計良好、控制嚴謹的研究導向相反的結論：

• 免疫抑制似乎發生在每日服用低至中劑量雷帕黴素時
• 該研究參與者服用的是中至高劑量、隨後停藥休息——這種間歇給藥帶來相反的效果：免疫反應增強

同一種藥的不同劑量竟有如此不同的作用，乍看奇怪，但只要理解 mTOR 的結構就說得通：它其實由兩個獨立複合體組成，mTORC1 與 mTORC2。

兩個複合體職責不同。極度簡化地說：對壽命的正面效果來自抑制複合體 1。

• 每日給藥（移植病人的慣例）→ 兩個複合體似乎都被抑制
• 短期或間歇給藥 → 似乎主要阻斷 mTORC1，於是長壽的正面效果出現，卻不引發不想要的副作用

因此，一種能選擇性結合 mTORC1 的雷帕黴素類似物（「rapalog」）會是延壽用途的理想選擇——但迄今尚未有成功的候選藥物問世。

狗狗老化計畫#

由於上述限制，已知副作用仍是所有「以雷帕黴素進行健康人抗老（geroprotection）」臨床試驗的障礙。

為了繞過這個問題，凱柏萊因正在家犬身上進行大型雷帕黴素臨床試驗——這是對人類處境相當不錯的近似，因為家犬是大型哺乳動物、與人類生活在同一環境、且經歷相似的老化過程。

在他的「狗狗老化計畫（Dog Aging Project）」前導研究中，凱柏萊因發現雷帕黴素似乎甚至能改善年長犬隻的心臟功能。

「真正讓我意外的是，」他說，「雷帕黴素似乎不只以各種方式推遲身體衰退，而且改善了整體狀態。在某些器官上，它顯然具有回春的功能。」

他還觀察到雷帕黴素能減少系統性發炎，可能是透過抑制所謂**衰老細胞（senescent cells）**的活性。這些是不再分裂、但尚未死亡的「老」細胞，會分泌一種由發炎性細胞激素組成的毒性雞尾酒，損害周圍細胞。雷帕黴素似乎能減少這些發炎性細胞激素的量。

它也改善癌症監視——身體（很可能是免疫系統）偵測並清除癌細胞的方式。凱柏萊因團隊近期另一項研究還發現，年長犬隻的牙齦狀況有所改善，同樣可能歸功於雷帕黴素。

狗狗老化計畫的主要階段有 600 隻家犬參與，正在進行中，這項大型臨床試驗的結果預計於 2026 年出爐。（利益揭露：作者也參與資助這項研究。）狗隻每週服用一次雷帕黴素，與前述 2014 年研究的參與者類似。

若結果正面，作者不會意外雷帕黴素未來被更常用作延壽手段。目前已有一小群、但穩定增加的人——包括作者本人與他的部分病人——因其抗老特性而在適應症外（off-label）服用雷帕黴素。作者無法代表所有人發言，但就他的經驗，拉長給藥間隔似乎能減少不想要的副作用。

真正的障礙是法規框架#

儘管如此，要獲准更廣泛用於人類，門檻仍然很高。目前絕大多數服用雷帕黴素的人是移植病人，他們本已有重大健康問題、常同時罹患多種疾病。在這樣的族群中，副作用往往被視為比在健康人身上更不重要。

凱柏萊因說：「當事情牽涉到治療健康人時，社會大眾與監理機關對副作用的接受度非常低。我們的意圖是在人們生病之前就減緩老化過程，讓他們維持健康更久。在許多方面，這與傳統生醫取徑正好相反——傳統做法通常是等人病了，再試著治好他們的病。」

真正的障礙是那套建立在醫學 2.0 之上的法規框架：它（尚）未把「減緩老化」與「推遲疾病發生」視為對等的試驗終點。

若我們服用某藥是為了幫助健康人保持更久的健康，而不是治癒或緩解特定疾病，那就屬於這個藥的醫學 3.0 用法——因此它也會被更嚴格檢視、被以更多懷疑看待。

但既然我們談的是預防那些會殺死我們之中 80% 的老化疾病，那麼**「為達成這個目標，多高的風險是可接受的」，肯定值得一場認真的討論**。作者寫這本書的部分原因，正是想推進這場討論。

TAME：另一條路#

事情或許已經開始鬆動。FDA 已為另一種可能正面影響壽命的藥物開了綠燈：糖尿病用藥二甲雙胍（metformin）。這項研究簡稱 TAME（Targeting Aging with Metformin），來歷則完全不同：

• 二甲雙胍已被數百萬人服用多年
• 隨時間推移，科學家注意到（研究似乎也支持）：規律服用二甲雙胍的病人，癌症發生率似乎低於一般人口
• 根據 2014 年一項大型數據分析，服用二甲雙胍的糖尿病患者，壽命甚至似乎比非糖尿病患者更長——這相當令人意外

但這些觀察都不能證明二甲雙胍具有抗老作用，那需要臨床試驗。

問題在於老化本身極難、甚至不可能被精確測量。因此 TAME 主持人巴齊萊決定改用另一個終點：檢視服用二甲雙胍的健康人，其老化疾病的發病時間是否晚於未服用者——以「發病時點」作為老化的替代指標。

作者非常希望有一天——也許就在不遠的將來——能對雷帕黴素做同樣的試驗，因為他認為雷帕黴素作為延壽手段的潛力還要大得多。

一個共同的指向#

讓我們停下來認清一件事：本章談的一切——從 mTOR、雷帕黴素到熱量限制——全都指向同一個方向：

我們吃什麼、以及我們如何代謝它，對長壽似乎扮演著極其重大的角色。

下一章我們將更仔細地檢視：代謝疾病如何造成並助長慢性病。