威士忌是良藥，能讓肌肉保持柔軟。

——理查·歐弗頓（Richard Overton，1906–2018）

別被人瑞的養生祕訣騙了#

理查·歐弗頓晚年過得很享受：喝一小杯波本，抽一根用德州奧斯汀家中瓦斯爐點燃的坦帕甜雪茄。他特別強調自己從不吸進肺裡——這倒是好建議。這位人人稱之為「歐弗頓先生」的人生於老羅斯福總統任內，2018 年底以一百一十二歲高齡辭世。

更難超越的是英國一戰老兵艾林罕（Henry Allingham）的說法：他能活到一百一十三歲，全靠「香菸、威士忌和放浪的女人」。

其他版本還包括：

• 卡爾芒（Jeanne Calment）——這位愛冒險的法國女士曾打趣：「我只有一道皺紋，而我正坐在它上面。」她騎腳踏車騎到一百歲，抽菸抽到一百一十七歲。也許她不該戒的，因為她五年後就以一百二十二歲辭世，是有紀錄以來壽命最長的人類。
• 鮑爾斯（Mildred Bowers），一百零六歲「相對年輕」，偏好冰啤酒，每天下午四點準時開一罐——反正世界上總有某處已經五點了。
• 羅利（Theresa Rowley），密西根州大急流城人，把活到一百零四歲歸功於每天一罐健怡可樂。
• 班傑明（Ruth Benjamin），伊利諾州人，堅信自己能慶祝一百零九歲生日是因為每天吃培根，「還有幾顆馬鈴薯」。
• 莫拉諾（Emma Morano），義大利皮埃蒙特人，直到一百一十七歲去世前每天吃三顆蛋，其中兩顆生吃——相比之下前面幾位都算菜鳥。

如果我們是來自土星的流行病學家，除了《今日美國》這類日報和《Good Housekeeping》這類女性雜誌之外對人瑞一無所知，大概會得出結論：長壽的祕訣是在小餐館吃一頓豐盛早餐，配威士忌灌下去，再抽一根好雪茄。

也許這甚至是真的。另一種可能是：這些名人瑞把我們帶偏了。 我們無法確定，因為做不了對應的實驗——儘管作者很樂意翻開《JAMA》看到這樣的標題：〈夾心巧克力甜甜圈能延壽嗎？一項隨機臨床試驗〉。

「健康生活」不是必要條件？#

我們都希望長壽、健康、幸福有某種祕訣可循。這份渴望正是人們熱衷打聽這些極長壽者有什麼特殊習慣與儀式的原因。像卡爾芒夫人這樣抽了一輩子菸、幹了不少壞事卻仍能推遲與死神約會的人，令我們著迷。是騎腳踏車的功勞嗎？還是別的原因，例如她據說每週要吃掉一磅的巧克力？

更值得問的是這個更普遍的問題：健康的人瑞有什麼共通點？我們能從他們身上學到什麼？ 他們是因為還是儘管有這些行為（例如喝威士忌）而長壽？是否存在某個共通因子解釋他們的長壽，還是純粹運氣？

嚴謹的大規模人瑞研究，對「顯著延長壽命必須靠『健康』生活方式」這件事投下了（更多）懷疑。

巴齊萊（Nir Barzilai）在布朗克斯的愛因斯坦醫學院主持的一項大型研究，對象是阿什肯納茲猶太裔人瑞，結果顯示：這些人一點也不比其他人更注重健康。

甚至可能相反：這個五百人群體中有很大一部分喝酒、抽菸，有時已持續數十年。研究中的男性人瑞在七十歲時規律運動的比例，平均低於同齡對照組。而且許多人過重。

那麼，會不會人瑞只是單純運氣好？光是他們的年齡就讓他們成為極端的統計離群值：

• 據人口普查局資料，2021 年美國約有近十萬名百歲人瑞
• 儘管這個數字在短短二十年間增加了 50%，百歲以上族群仍只占人口的 0.03%——即每 3333 位美國人中有一位
• 過了十個十年，空氣稀薄得很快。撐到一百一十歲生日的人晉身「超級人瑞（supercentenarians）」這個光榮精英梯隊，是最小的年齡群體，全球任何時候大約只有三百人
• 給你一個規模概念：每有一位超級人瑞，世上大約有九位億萬富翁

至今仍無人打破卡爾芒的紀錄。有紀錄可考最接近的是賓州出生的克瑙斯（Sarah Knauss），1999 年以一百一十九歲辭世。此後全球最高齡者鮮少超過一百一十七歲，且多為女性。時常有人宣稱自己一百四十歲以上，但卡爾芒仍是唯一有證據支持壽命超過一百二十歲的人——這使部分研究者推測，這可能就是寫在基因裡的人類壽命上限。

基因的角色：越老，基因越重要#

不過我們關心的是稍微不同的問題：是什麼讓某些人能如此輕鬆地跨過八十歲這道多數人的終點線？ 他們異常的長壽——以及高齡時異常的健康——首先會不會是基因的函數？

北歐雙胞胎研究顯示，基因大概只能解釋人類壽命總變異的 20% 到 30%。

但關鍵在於：年紀越大，基因扮演的角色越大。 對人瑞而言，基因的作用極大。

• 若你是某位人瑞的姊妹，你自己活到那個歲數的機率變成 8 倍
• 若是人瑞的兄弟，慶祝百歲生日的機率提高 17 倍

這是自 1995 年起追蹤極長壽個體的「新英格蘭人瑞研究」（收錄約一千人）的數據。（由於這些人在同一個家庭長大、推測有相似的習慣與生活方式，結果在某種程度上也可能與特定環境因素有關。）

若你拿不出百歲的手足，次佳選擇就是找一對長壽的父母。

這正是作者與病人談話時如此重視詳細家族史的原因之一：他必須知道近親何時、因何而死。從基因角度看，可能的「冰山」在哪裡？

如果你的家族樹裡有人瑞，恭喜——那樣的基因等於繼承來的好運。作者自己家族則是能活到退休年齡就謝天謝地了。

如果你和作者以及多數讀者一樣，基因大概帶不了你太遠。那為什麼還要談這個主題？

因為我們要追問一個更重要的問題：我們能否透過行為，取得人瑞靠基因幾乎免費拿到的同樣成果？

用更技術性的說法：即使我們沒有他們的基因型（genotype），能否模仿人瑞的表現型（phenotype）——那些讓他們得以抵抗疾病、活得如此之久的生理特質？

作者相信答案是肯定的。若是如此，弄清這些長壽樂透贏家的「內部運作」並據以建立策略，就是值得的事業。

人瑞不只活得久，還活得好#

作者剛開始對長壽感興趣時，最大的恐懼是：我們或許學會了推遲死亡，卻沒有同時擴大健康壽命——那就是提托諾斯（也是醫學 2.0）的版本。他當時錯以為這已經是高齡者的既定命運，以為他們或多或少注定要在安養機構或其他長照形式中度過那些多出來的年頭。

仔細看看全球大量人瑞研究的數據，圖像其實更令人樂觀。

確實，許多人瑞虛弱且風險更高：美國百歲以上人口的年死亡率高達驚人的 36%——換句話說，當奶奶一百零一歲時，她在未來十二個月內死亡的機率是三分之一。而且更深入挖掘會發現，許多最高齡者死於肺炎與其他伺機性感染；只有極少數人瑞（如卡爾芒夫人）真的是「因為太老」而死。絕大多數仍是死於老化疾病——四騎士，跟我們其他人一樣。

波士頓大學主持新英格蘭人瑞研究的柏爾斯（Thomas Perls）與同事發現：

中風、失智與高血壓也是同樣的模式：人瑞就算會得，也是晚得多才得。

而且他們的長壽不只是疾病延後的結果。這些人往往還推翻了「高齡等於受苦與衰敗」的刻板印象。柏爾斯、巴齊萊等研究者觀察到，人瑞的整體健康狀況常常相當不錯——這並非人們預期的樣子。

當然這不代表每個活這麼久的人都在打高爾夫或跳傘，但柏爾斯的九十五歲以上受試者，在認知功能與能力的標準測驗中表現非常好——那些測驗考的是日常生活事務，例如準備餐點、剪腳趾甲，這種看起來簡單、但隨年齡增長越來越難的事。

一個弔詭：男性人瑞狀態更好#

奇怪的是，男性在認知與功能測驗上都表現得更好，儘管人瑞中女性人數是男性的四倍。乍看矛盾，因為女性平均壽命明顯長於男性。

柏爾斯認為這裡存在一種篩選過程：

• 男性在中年較容易發生心肌梗塞與中風
• 女性的易感期則往後推遲一到兩個十年，且較少死於這些疾病
• 於是男性族群中較脆弱的個體被「篩掉」，只有健康相對強韌的男性能撐到百歲
• 而女性似乎更能帶著老年疾病與功能限制長期存活

柏爾斯稱女性活得更久但常伴隨較差健康是「一把雙面刃」，並說：「男性通常狀態更好。」

研究者沒有測量這一點，但作者推測這與男性平均擁有更多肌肉量有關——而肌肉量與更高的預期壽命、更好的身體功能有強烈相關，這在後面的運動章節會談到。

即使他們在第十一個十年狀態沒那麼好，這些人相較於其他人口，早已多享受了許多年的健康。他們的健康壽命與總壽命一樣，都異常地長。

更令人驚訝的是柏爾斯團隊的發現：超級人瑞與「半超級人瑞」（105 至 109 歲）的健康狀況，實際上比一般百歲人瑞更好。 他們是超級倖存者；在這樣的高齡，總壽命與健康壽命幾乎是同一件事。柏爾斯與同事把這寫成了一個標題：

「你活得越老，代表你過去越健康」（The Older You Get, the Healthier You Have Been）

相位平移與「疾病壓縮」#

用數學語言說，人瑞的基因替他們在時間軸上做了一次相位平移：總壽命與健康壽命的曲線都往右推移了一、兩個、甚至三個十年。

這些人不只活得比同輩久，實際上一輩子都比同輩更健康、生理上更年輕：

• 六十歲時，他們擁有三十五歲的冠狀動脈
• 八十五歲時，他們看起來、感覺起來、身體功能都像六十幾歲
• 他們給人的印象是比身分證上的出生年份年輕一整個世代

這正是我們想模仿的效果。

回想「邊緣十年」與「紅利十年」的概念。由於醫學 2.0 常把總壽命延長到健康不佳的階段，它擴大了**「病態窗口」**——生命末期的疾病與失能階段。人們在死前病得更久，把邊緣十年主要以病人身分度過。

人瑞去世時，通常（雖然並非總是）在此之前生病或嚴重失能的時間，遠短於那些早二、三十年去世的人。這在英文裡有個專門術語：疾病壓縮（compression of morbidity）——把生命末期身體衰敗的時間壓縮、縮短，同時延長健康壽命。

醫學 3.0 的目標之一，就是幫助人們過上更接近人瑞的生活，甚至更好：

• 人瑞不只活得久，還活得更健康，因此許多人享有一、兩個、甚至三個紅利十年
• 九十歲時，他們往往比一般人六十幾歲時更健康
• 當身體衰敗真的開始時，通常很短

這就是我們想要的：帶著運作良好的身體活得更久，沒有慢性病，且生命末期的患病階段更短。

我們這些普通人與人瑞的差別在於：我們必須靠自己的努力取得長壽與良好健康，而他們或多或少是靠運氣與／或基因隨機獲賜的。這帶出下兩個問題：人瑞如何推遲或迴避慢性病？我們又要如何做到？

演化根本不在乎你活多久#

這裡就輪到基因登場——那些我們多數人沒有的長壽基因，因為我們沒能挑對父母。但我們可以辨識出讓人瑞受益的特定基因，或許就能重建它們所產生的表現型。

你可能以為這是相對簡單的任務：把幾千位人瑞的基因組定序，看哪些基因或變異在這個群體中比一般人口更常見，那些就是長壽基因的候選人。

但當研究者這麼做、用全基因組關聯研究檢視數千名個體時，幾乎什麼都沒找到。這些人在遺傳上似乎沒什麼共通處。而他們的長壽，也許終究不過是不勞而獲的好運。

為什麼長壽基因這麼難捉摸？為什麼人瑞本來就這麼少？這與天擇有關。

等等，你可能會說——我們不是一直被教導，演化與天擇在數百萬年間不斷優化我們，淘汰壞基因、偏好好基因，適者生存嗎？那為什麼我們沒有人瑞的延壽基因？我們為什麼不夠「適」而活不到一百歲？

簡答：演化根本不太在乎我們能活多久。

天擇賦予我們的基因，極為出色地幫助我們長大成人、繁殖、養育後代，也許還幫忙帶孫子。因此多數人能以相對良好的身體狀態進入第五個十年。在那之後，一切開始走下坡。

演化上的原因是：過了生殖期，天擇的力道就大幅減弱。 那些在中年或更晚才顯露劣勢甚至有害的基因不會被淘汰，因為它們早已傳給下一代了。

一個明顯的例子是造成男性雄性禿的基因：年輕時我們有濃密光亮的頭髮，這增加對潛在伴侶的吸引力；但天擇對一個人五十五歲時還有沒有茂密頭髮毫不在意。

這個現象也解釋了為什麼那些讓人易患阿茲海默症或其他晚發疾病的基因，並未從基因庫中消失：

• 天擇不在乎我們老年是否得阿茲海默症（或掉頭髮），因為兩者都不影響生殖適應度
• 等失智症顯現時，我們的基因早就傳出去了
• 同理適用於那些提高中年心血管疾病或癌症風險的基因
• 我們多數人身上都帶著這些爛基因——順帶一提，某些人瑞也有
• 其中部分基因甚至可能在生命早期給了我們某些好處，這種生物學現象稱為拮抗多效性（antagonistic pleiotropy）

一個合理的理論是：人瑞之所以活這麼久，是因為他們擁有另外一些保護性基因，能抵禦我們基因組中常見的那些「弱點」——例如能預防或推遲心血管疾病與癌症的基因，或能在別人已喪失認知能力數十年後仍維持認知功能的基因。

但即使天擇容許有害基因在老年發作，基於同樣理由，它也不會主動促進那些有益的、延壽的基因。結果就是：似乎沒有任何兩位人瑞是走同一條遺傳路徑抵達高齡的。通往長壽的路有很多條，不只一兩條。

幾個真正的候選基因#

儘管如此，各項研究仍浮現出少數潛在的長壽基因，其中一些可能與我們的策略相關。

ApoE：膽固醇、血糖與阿茲海默症#

目前發現最具影響力的單一基因之一，同時牽涉膽固醇代謝、葡萄糖代謝，以及阿茲海默症風險。

ApoE 基因編碼一種蛋白質（載脂蛋白 E），參與膽固醇的運輸與處理。它有三種變異（等位基因）：ε2、ε3、ε4。

• ε3 最常見
• 帶有一或兩份 ε4 者，罹患阿茲海默症的風險似乎提高 2 到 12 倍——因此作者為所有病人檢測 ApoE 基因型
• ε2 則似乎能保護攜帶者免於失智，且與長壽有非常密切的關聯

2019 年一項整合七項長壽研究、共近三萬名參與者的統合分析發現：

• 攜帶至少一份 ε2（且無 ε4）者，活到極高齡（男性定義為 97 歲、女性 100 歲）的機率比標準 ε3/ε3 組合者高 30%
• 擁有兩份 ε4（父母各一）者，活這麼久的機率低 81%

這是一個相當劇烈的翻轉。

這對我們的策略在多方面都有意義。ApoE 大幅參與膽固醇在體內、尤其是腦中的運輸；攜帶哪種 ApoE 變異也大幅影響葡萄糖代謝。由於它與長壽高度相關，我們應把心力放在認知健康上，並特別關注膽固醇與脂蛋白（運送膽固醇的分子）以及葡萄糖代謝這兩組議題。

研究者另外辨識出兩個同樣與膽固醇有關、且與極端長壽相關的基因：CETP 與 ApoC3（這或許能解釋為何人瑞鮮少死於心血管疾病）。

但單一基因（甚至三十幾個基因）不太可能獨力造就人瑞的極長壽命與絕佳健康。大規模遺傳研究顯示，可能有數百甚至數千個基因參與，每一個各自只貢獻一點點。所謂「完美的長壽基因組」大概並不存在。

對家族樹裡沒有人瑞的我們來說，這其實是好消息：既然連遺傳層面都沒有通用解，那麼即使對人瑞而言，長壽也可能是一場「每一寸都要爭」的比賽。效果會累加的小型介入，或許能幫我們模仿人瑞更長的總壽命與健康壽命。

反過來說：若想超越平均餘命、活得更久更好，我們就得靠一連串會累加的小改變，努力去把它掙來。

FOXO3：細胞的維修部門#

全球眾多人瑞研究中還浮現另一個候選基因：FOXO3，其變異似乎與長壽有直接關聯。

夏威夷大學的威爾考克斯（Bradley Willcox）與同事在 2008 年報告了一項針對日裔夏威夷男性的健康與長壽長期研究：基因分析顯示三種 FOXO3 變異（所謂 SNP，單核苷酸多型性，僅差一個鹼基對的變異）與健康老化及長壽有強烈關聯。

此後多項研究在其他長壽族群中同樣找到 FOXO3 突變，包括加州人、新英格蘭人、丹麥人、德國人、義大利人、法國人、中國人與美國阿什肯納茲猶太人。FOXO3 因此成為極少數在全球多個地區、多個族裔群體中都被發現的潛在長壽基因之一。

FOXO3 編碼的蛋白屬於所謂轉錄因子家族，負責調節其他基因如何表現——也就是開啟或關閉它們。

作者把它想成細胞的維修部門。它負責很多事：細胞內的各種修復工作、代謝調控、幹細胞補充，以及其他「家務」如清運細胞廢棄物。

但它不親自去拖地、刷洗、補牆，而是把工作外包給其他更專門的基因。一旦 FOXO3 被啟動，它就會啟動那些普遍維持細胞健康的基因。它似乎也在阻止健康細胞轉變為癌細胞上扮演重要角色。

第一道希望之光在此出現：FOXO3 基因可以被我們的行為啟動或抑制。 例如當養分匱乏時，或當我們運動時，FOXO3 的活性會被略微調高。這就是我們的施力點。

基因表現：可以改變的那一半#

基因表現本身——不只 FOXO3——似乎對長壽扮演重要卻仍所知有限的角色。

一項對西班牙人瑞的基因分析發現，他們展現出極其年輕的基因表現模式：比起八十幾歲的對照組，他們更像二十幾歲對照組的表現模式。 這些人瑞究竟如何辦到並不清楚，可能與 FOXO3 有關，也可能與另一個尚未知曉的表現調控因子有關。

在長壽遺傳學上我們的問題仍多於答案，但至少有幾條充滿希望的線索：我們的基因組本身（至少在近期未來）不可改變，但基因表現可以被環境與行為影響。

2007 年的一項研究顯示，開始規律運動訓練計畫的年長者，六個月後展現出更年輕的基因表現模式。

這意味著遺傳與環境都在長壽中扮演角色，而且我們或許有可能促成某些改變，至少部分地模仿人瑞的「基因好運」。

人瑞是一場自然實驗#

作者覺得把人瑞看成一場自然實驗的結果很有幫助——只不過在這個案例中，科學家是達爾文與孟德爾。這場實驗包含隨機挑選的人類基因組，暴露在不同的環境條件與個體行為之下：人瑞擁有正確的基因組合 X，得以在環境 Y 中（也許藉助行為 Z）存活下來。

實驗並不容易，通往長壽的路大概有很多條——遺傳的與其他的。

顯而易見的是，我們多數人無法像某些人瑞那樣，數十年抽菸酗酒還全身而退。但即使我們不模仿他們的「戰術」（在許多情況下最好別模仿），觀察人瑞對制定自己的策略仍然有用。

真正讓他們強大的，是那份「迴避慢性病、或把它推遲一個、兩個、甚至三個十年，同時維持相對良好健康狀態」的能力。

我們要達成的正是這個相位平移。但靠醫學 2.0 做不到，因為它幾乎只專注於讓我們「帶著疾病活得更久」，介入幾乎總是太遲——等疾病已經發生了才動作。

我們必須看向時間軸的另一端：在疾病開始之前預防，或把它往後推。這才該是重點所在，而不是延長生病的時間——而且不只針對一種疾病，是所有慢性病。我們的目標是不帶疾病地活得更久。

醫學 2.0 的另一個錯誤：把疾病拆開來看#

這帶出醫學 2.0 的另一個錯誤：它通常把這些疾病彼此隔離看待。

例如我們治療糖尿病時，彷彿它與癌症和阿茲海默症毫無關聯——儘管糖尿病同時提高這兩者的風險。這種分割式取徑也反映在美國國家衛生研究院的組織架構上：癌症、心血管疾病等各有獨立的研究所。我們把它們當成分離的實體處理，而不去尋找它們的共通點。

伊利諾大學芝加哥分校研究老化人口學的歐爾尚斯基（S. Jay Olshansky）說：

「我們總是好好地一個接一個去對付心血管疾病、癌症與阿茲海默症，彷彿這些疾病完全彼此獨立——儘管那個幾乎是我們變老時一切遭遇（我們罹患的疾病，以及隨之而來的虛弱與限制）背後的風險因子，正是我們體內正在進行的生物性老化過程。」

下一章我們會檢視一種單一介入手段，它可能在功能層面上減緩或推遲生物性老化過程。目前的做法是雙軌並進：

1. 極早期的疾病特異性預防——接下來獻給四騎士的各章會詳談
2. 極早期的通用預防——透過共同的驅動因子與風險因子，同時瞄準所有四騎士

這兩條路會彼此重疊：

• 透過處理特定脂蛋白（膽固醇）來降低心血管疾病風險，也可能降低阿茲海默症風險，但不會降低癌症風險
• 為改善代謝健康、預防第二型糖尿病所採取的步驟，幾乎可以確定同時降低心血管疾病、癌症與阿茲海默症的風險
• 某些類型的運動能降低所有慢性病的風險，而另一些則有助於維持身體與認知的韌性——而那份韌性，人瑞大多是生下來就從基因裡拿到的

以醫學 2.0 的標準衡量，這種程度的預防與介入或許顯得過度。但在作者看來，這是必要的。

一個字：韌性#

最後，作者認為人瑞的祕密可以濃縮成一個詞：韌性（resilience）。

• 他們能抵抗並迴避癌症與心血管疾病，即使抽了數十年的菸
• 他們能維持理想的代謝健康，儘管飲食習慣往往很糟
• 他們能在同輩早已屈服很久之後，仍抵抗認知與身體的衰退

我們要培養的正是這份韌性——就像阿里為了抵擋並最終擊敗福曼所做的準備一樣。他準備得既深入又聰明，為那一場比賽長期訓練，並在第一聲鑼響時就執行他的戰術。

他無法用那套方式永遠打下去，但他撐過了足夠的回合，達成目標，贏得比賽。