本章聚焦於荷爾蒙相關的抗癌藥物，主要涵蓋兩大領域：乳癌的內分泌治療（抗雌激素藥物與芳香環酶抑制劑），以及攝護腺癌的雄激素剝奪治療。這些藥物的共通策略是干擾性荷爾蒙對荷爾蒙依賴型腫瘤細胞的促生長作用。

乳癌的內分泌治療#

雌激素受體陽性（ER+）乳癌的生長依賴雌激素訊號，因此可透過阻斷受體或降低雌激素濃度來治療。

選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）#

  • Tamoxifen 是經典的 SERM，在乳房組織具抗雌激素作用，但在骨骼與血脂上呈現雌激素促效作用，可延緩停經後婦女的骨質疏鬆並降低總膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇。
  • Tamoxifen 須經 CYP2D6 活化為活性代謝物 endoxifen（與 4-OH tamoxifen）。CYP2D6 活性降低的多型性會使活性代謝物血中濃度下降，與較高的疾病復發風險相關。
  • Tamoxifen 抗藥性常見，機轉包括 ER 與 HER2/neu 路徑的交互作用，以及 PAX2 基因產物作為 ER 抑制 ErbB2 的關鍵媒介。
  • **Toremifene（FARESTON）**為 tamoxifen 的三苯乙烯衍生物，藥理特性相似，用於 ER+ 或受體狀態不明的乳癌；與 tamoxifen 不同的是，它在實驗動物中無肝臟致癌性。

選擇性雌激素受體下調劑（SERDs）#

SERDs 又稱「純抗雌激素」，與 SERMs 不同，完全沒有雌激素促效活性。

  • **Fulvestrant（FASLODEX）**是首個獲 FDA 核准的 ER 下調劑，用於停經後、荷爾蒙受體陽性且在 tamoxifen 治療下惡化的轉移性乳癌。

Fulvestrant 對 ER 的親和力為 tamoxifen 的 100 倍以上；它不僅抑制雌激素結合，還改變受體結構使其被導向蛋白酶體降解，並減少細胞內 ER 分子數量，廢止 ER 介導的轉錄。

  • 藥動學：肌肉注射後約 7 天達血中最高濃度並維持約 1 個月，血漿半衰期約 40 天。主要由 CYP3A4 代謝。常見不良反應為噁心、虛弱、疼痛、潮紅（hot flashes）與頭痛。

芳香環酶抑制劑（Aromatase Inhibitors, AIs）#

芳香環酶（aromatase，CYP19 基因產物）負責將雄激素轉換為雌激素（雄烯二酮 androstenedione 轉為雌酮 estrone、睪固酮 testosterone 轉為雌二醇 estradiol）。

  • 在停經後婦女，周邊組織的芳香環酶轉換是循環雌激素的主要來源；AIs 可抑制大部分周邊芳香環酶活性，造成深度雌激素剝奪。AIs 現為停經後荷爾蒙受體陽性乳癌輔助治療的標準照護。
  • 第 1 型抑制劑（類固醇型，inactivators）：為雄烯二酮類似物，與酵素共價且不可逆結合，故稱「芳香環酶去活化劑」。
  • 第 2 型抑制劑（非類固醇型）：可逆地結合於酵素血基質（heme）。

第三代 AIs（1990 年代開發）為治療早期與晚期乳癌的標準照護之一：

  • Anastrozole（ARIMIDEX）：強效選擇性三唑類 AI，與血基質競爭性結合，每日 1 mg 可使全身雄激素芳香化降低約 97%。在早期乳癌中延緩腫瘤復發、降低對側乳癌風險的效果優於 tamoxifen。相較 tamoxifen，陰道出血、潮紅、子宮內膜癌、血栓栓塞事件較少，但肌肉骨骼疾患與骨折較多。
  • Letrozole（FEMARA）：可抑制雌激素芳香化達 99%，生體可用率近 100%，半衰期約 41 小時。在晚期乳癌作為第一線治療優於 tamoxifen。常見不良反應為潮紅、噁心、毛髮稀疏。
  • Exemestane（AROMASIN）：口服的雄烯二酮類似物，以不可逆方式去活化酵素，屬「自殺受質（suicide substrate）」。用於完成 2-3 年 tamoxifen 後的接續治療。

AIs 造成的雌激素耗竭引發骨質流失的疑慮。相較 tamoxifen，AIs 治療會顯著降低腰椎與全髖骨密度（BMD）並增加臨床骨折。雙磷酸鹽（bisphosphonates）可預防 AI 引起的骨質流失。

攝護腺癌的荷爾蒙治療#

雄激素刺激正常與癌變攝護腺細胞生長。對於有遠端轉移者，荷爾蒙治療是主要療法，策略為降低內源性雄激素濃度或抑制其作用。

雄激素剝奪治療（Androgen Deprivation Therapy, ADT）#

  • ADT 是標準第一線治療，可透過手術去勢（雙側睪丸切除）或藥物去勢（GnRH 促效劑或拮抗劑）達成。
  • ADT 屬於緩解性而非治癒性治療，可緩解癌症相關症狀、使 PSA 正常化於 >90% 病人，並延長存活。轉移性疾病對 ADT 的反應期通常為 14-20 個月，之後進入去勢抗性狀態。
  • 常見副作用：血管舒縮性潮紅、性慾喪失、陽痿、男性女乳症、疲倦、貧血、體重增加、胰島素敏感性下降、骨質疏鬆與肌肉量流失。

GnRH 促效劑與拮抗劑#

  • 合成 GnRH 類似物受體親和力高、不易被酵素降解，效力為天然 GnRH 的 100 倍。GnRH 促效劑初期會釋放 LH 與 FSH 並增加睪固酮，約 1 週後使受體下調，睪固酮在 3-4 週內降至去勢濃度。常用藥物包括 leuprolide、goserelin、triptorelin、histrelin。

GnRH 促效劑初期 LH 上升導致睪固酮激增，可能引發腫瘤生長的急性刺激與症狀「閃焰（flare）」，造成骨痛或膀胱阻塞症狀加劇。可同時給予 2-4 週口服抗雄激素治療來對抗。

  • 複合雄激素阻斷（CAB）：ADT 加上抗雄激素，理論上可同時清除睪丸與腎上腺來源的雄激素。
  • GnRH 拮抗劑（如 degarelix）可抑制睪固酮且避免閃焰現象；abarelix 因過敏反應已退出市場。

抗雄激素藥物（Anti-Androgens）#

  • 抗雄激素與雄激素受體（AR）結合，競爭性抑制睪固酮與雙氫睪固酮的結合。單獨使用不降低 LH，睪固酮濃度正常或上升，病人可保留部分性功能與性慾。
  • 類固醇型：cyproterone、megestrol（cyproterone 有肝毒性，美國未上市）。
  • 非類固醇型：flutamide（半衰期 5 小時，須每 8 小時給藥）、bicalutamide（CASODEX，半衰期 5-6 天，每日一次）、nilutamide（半衰期 45 小時；副作用含酒精不耐、暗適應障礙、罕見間質性肺炎）。

雌激素與類固醇生成抑制劑#

  • 高劑量雌激素可透過負回饋使睪固酮降至去勢濃度，但因增加心肌梗塞、中風與肺栓塞風險及死亡率，已非標準治療（DES 因心血管毒性不再用於攝護腺癌）。
  • 類固醇生成抑制劑：在去勢狀態下，非生殖腺來源的雄激素仍可驅動腫瘤生長。
    • Ketoconazole 抑制睪丸與腎上腺類固醇生成（主要阻斷 CYP17/17α-hydroxylase），作為去勢抗性攝護腺癌的次線荷爾蒙治療（適應症外使用），需併用 hydrocortisone 補充。
    • Abiraterone（前驅藥 abiraterone acetate）為 17α-hydroxylase 與 C-17,20-lyase（CYP17）的不可逆抑制劑，效力與選擇性優於 ketoconazole；因會升高 ACTH 造成礦皮質素過多，須併用低劑量糖皮質素（如 prednisone）。