標靶治療概論#

標靶治療（targeted therapy）針對驅動腫瘤增殖或存活的特定分子，包括酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）、單株抗體（monoclonal antibodies）與細胞激素（cytokines）。相較於細胞毒性藥物以縮小腫瘤體積衡量療效，標靶藥物常以延緩疾病進展為評估指標。

標靶藥物在具有致癌驅動突變（如激酶因融合或點突變而組成型活化）的疾病中療效顯著，故治療前的分子檢測（如 EGFR、k-ras、HER2/neu）對選擇患者至關重要。

BCR-ABL 抑制劑#

用於 ABL、kit、PDGFR 主導腫瘤增殖的疾病：

  • Imatinib：用於慢性期 CML（BCR-ABL）、GIST（c-kit 突變陽性）等。口服吸收良好，主要經 CYP3A4 代謝（與 ketoconazole、rifampin 等有交互作用）。GIST 中 exon 11 kit 突變者反應率明顯較高。
  • Dasatinib：用於對 imatinib 抗藥或不耐受的 CML 及 Ph+ ALL；中性胃酸環境下生體可用率下降。可致胸膜積液。
  • Nilotinib：用於 imatinib 抗藥/不耐受的 CML；隨食物生體可用率顯著增加，可致 QT 間期延長，有心臟病/心律不整者須謹慎。

抗藥性最主要來自 BCR-ABL 激酶域突變（如 T315I），抗藥細胞在治療前即因自發突變存在，並由藥物選擇壓力擴增。激酶基因擴增、MDR、Ph 陰性株出現為次要機轉。

三藥共通毒性：GI 不適、體液滯留（水腫、眼周腫脹）、骨髓抑制與肝毒性，多為自限並可經劑量調整恢復。

表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑#

EGFR（ErbB1/HER1）屬 ErbB 家族跨膜受體酪胺酸激酶。配體結合引發受體二聚化、自磷酸化，活化 MAPK、PI3K/Akt、STAT 等訊息路徑。兩類藥物：

TKI（gefitinib、erlotinib）#

  • 競爭性阻斷 ATP 結合而抑制 EGFR 激酶。
  • Gefitinib：用於非小細胞肺癌。非吸菸者、亞洲人、女性反應較佳，其腫瘤常帶 EGFR 活化突變（exon 19 缺失或 L858R 點突變）——有此突變者反應率約 70%，無突變者僅約 1%。
  • Erlotinib：核准用於非小細胞肺癌二線及與 gemcitabine 併用治療胰臟癌。

gefitinib 與 erlotinib 常見腹瀉與痤瘡樣皮疹（約 50%）；間質性肺病（interstitial lung disease） 雖發生率低（< 2%）但可能致命。兩者皆經 CYP3A4 代謝，與誘導/抑制劑及 warfarin 有交互作用。

抗藥機轉：EGFR gatekeeper 殘基 T790M 二次突變、met 致癌基因擴增、k-ras 突變與 EML4-ALK 轉位（後兩者本即對 EGFR 抑制劑無反應）。

抗 EGFR 單株抗體（cetuximab、panitumumab）#

  • 結合 EGFR 胞外域，阻斷配體依賴性活化與受體二聚化。
  • Cetuximab：嵌合型 IgG1 抗體，可媒介抗體依賴細胞毒性（ADCC）。用於頭頸鱗狀細胞癌與轉移性大腸直腸癌。
  • Panitumumab：全人源 IgG2κ 抗體，不媒介 ADCC。

帶 k-ras 突變的大腸直腸腫瘤（約 40-50%）對抗 EGFR 抗體抗藥（反應率僅約 1% vs. 野生型 12%）。

HER2/neu 抑制劑#

約 30% 乳癌因第 17 號染色體基因擴增而過度表現 HER2/neu。

  • Trastuzumab（HERCEPTIN）：人源化單株抗體，結合 HER2/neu 胞外域，阻斷二聚化與下游訊息、媒介 ADCC、抑制血管新生。為首個核准用於實體腫瘤的單株抗體，用於 HER2 過度表現的轉移性乳癌（與 paclitaxel 併用或單藥）。

Trastuzumab 最嚴重毒性為心衰竭。與 doxorubicin 加 cyclophosphamide 併用時左心室功能不全可達 20%；與 taxane 併用風險大減。治療前應做心電圖與射出分率評估，並持續追蹤。

  • Lapatinib（TYKERB）：小分子，結合受體內側 ATP 結合位，同時抑制 ErbB1 與 ErbB2，並可抑制缺乏 trastuzumab 結合域的截短型 HER2，故對 trastuzumab 抗藥患者有效。與 capecitabine 併用。較易穿過血腦屏障。

血管新生抑制劑（Inhibitors of Angiogenesis）#

腫瘤分泌 VEGF、FGF、TGF-β、PDGF 等血管新生因子啟動「angiogenic switch」。抑制途徑：

  • Bevacizumab（AVASTIN）：人源化抗 VEGF-A 抗體，立體阻礙 VEGF 與受體結合。為首個核准的抗血管新生藥，與化療併用治療肺、大腸直腸、乳癌，單藥用於腎細胞癌（VHL 基因失活使其特別敏感）與膠質母細胞瘤。血漿半衰期約 4 週。

Bevacizumab 的類別相關毒性：高血壓、蛋白尿、出血（肺出血）、傷口癒合不良、動脈血栓栓塞（中風/心肌梗塞）、GI 穿孔。有咳血、腦轉移或出血體質者禁用；擇期手術前後應間隔至少 4 週。

  • Sunitinib（SUTENT）：競爭性抑制 VEGFR-2 ATP 結合，並抑制 FLT3、PDGFR、c-KIT 等。用於轉移性腎細胞癌及對 imatinib 抗藥的 GIST。常見疲倦（50-70%）、甲狀腺低下（40-60%）、骨髓抑制，須定期監測血球與甲狀腺功能。
  • Sorafenib（NEXAVAR）：抑制多種激酶（VEGFR1-3、PDGFR-β、c-KIT、FLT-3、b-RAF），用於腎細胞與肝細胞癌。
  • 其他：pazopanib、研究中的 aflibercept（VEGF Trap，可溶性誘餌受體）。

Bortezomib（蛋白酶體抑制劑）#

  • 含硼結構，抑制蛋白酶體（proteasome） 媒介的蛋白質降解，於多發性骨髓瘤（MM）治療占核心地位。經 CYP3A4、2D6 去硼代謝；腎功能不全無須調整劑量。

單株抗體（針對血液腫瘤）#

  • Rituximab：抗 CD20 嵌合抗體，機轉為 ADCC、補體依賴細胞毒性（CDC）與誘導凋亡。用於惰性與瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤、CLL，亦廣泛用於自體免疫疾病。半衰期約 22 天。

Rituximab 的輸注反應可能危及生命，首次輸注應緩慢加速，並以抗組織胺、acetaminophen、糖皮質素前處置。循環腫瘤細胞多者（如 CLL）有腫瘤溶解症候群風險。可致 B 型肝炎再活化（治療前須篩檢）及罕見的進行性多灶性白質腦病（JC 病毒）。

  • Alemtuzumab（CAMPATH）：抗 CD52 人源化抗體，用於 B/T 細胞低惡度淋巴瘤與 CLL。主要毒性為輸注反應、嚴重骨髓抑制（全血球減少）與免疫抑制致伺機性感染（黴菌、病毒、Listeria）。
  • Gemtuzumab ozogamicin：抗 CD33 抗體連結毒素，用於 AML 復發。主要毒性為骨髓抑制與肝毒性，可致類似肝靜脈閉塞性疾病（VOD）。
  • Ofatumumab：第二代抗 CD20 抗體，用於 CLL。
  • 放射免疫共軛體（radioimmunoconjugates）：抗 CD20 連結放射核種——¹³¹I-tositumomab（BEXXAR）、⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan（ZEVALIN）；復發淋巴瘤反應率 65-80%，毒性為骨髓抑制與續發性白血病/骨髓化生不良。

細胞激素（Cytokines）#

Interleukin-2（Aldesleukin）#

  • IL-2 刺激活化 T 細胞增殖與 NK 細胞、單核球的細胞激素分泌，增強免疫效應細胞的毒殺。
  • Aldesleukin（PROLEUKIN） 用於轉移性腎細胞癌與轉移性黑色素瘤；高劑量 IL-2 反應持久（中位數可達數年）。

IL-2 毒性以微血管滲漏症候群（capillary leak syndrome） 為主：血管內液滲入組織與肺，造成低血壓、水腫、呼吸困難、少尿性腎衰竭與電解質異常。多在停藥後 24-48 小時內可逆，但常危及生命，患者須體能狀態良好、腎肝功能正常並密切監測。

其他#

  • Interferon-α：與 bevacizumab 併用治療轉移性腎細胞癌等。
  • Denileukin diftitox（ONTAK）：targeted diphtheria toxin（抗 IL-2 受體），抑制蛋白質合成。