細胞毒性藥物概論#

細胞毒性藥物（cytotoxic agents）為傳統化療的核心，多數透過破壞 DNA 結構或合成、或干擾有絲分裂發揮作用。本章涵蓋三大類：烷化劑與鉑類配位錯合物、抗代謝物（antimetabolites）、天然產物（natural products），以及抗腫瘤抗生素與 L-asparaginase。

現代癌症化療起源於二戰時期：sulfur mustard 毒氣造成骨髓與淋巴組織再生不良，啟發 Goodman 與 Gilman 於 1942 年以靜脈 nitrogen mustard 治療淋巴瘤。

I. 烷化劑與鉑類配位錯合物#

烷化劑（Alkylating Agents）#

  • 作用機轉：形成高反應性的碳陽離子（carbonium ion）中間物，與 DNA 上高電子密度位點共價結合，尤其是鳥嘌呤的 N7。雙功能烷化劑（bifunctional）可造成 DNA 股間或股內交聯（cross-linking），此為細胞毒性的主因；單功能甲基化劑（如 procarbazine、temozolomide）則突變與致癌能力較強。
  • 細胞死亡與抗藥：DNA 損傷在非分裂細胞活化依賴正常 p53 的 checkpoint；p53 突變/缺失的惡性細胞無法導向凋亡而產生抗藥。DNA 修復系統（NER、MGMT 等）決定選擇性與後天抗藥性。

六大類烷化劑：nitrogen mustards、ethyleneimines、alkyl sulfonates、nitrosoureas、triazenes、DNA 甲基化藥物。

  • Nitrogen mustards：mechlorethamine、cyclophosphamide、ifosfamide、melphalan、chlorambucil。cyclophosphamide 須經肝臟 CYP2B 活化（產生 4-hydroxycyclophosphamide）；正常組織以 aldehyde dehydrogenase 降解活性中間物而提供選擇性。toxic metabolite acrolein 與膀胱毒性相關。ifosfamide 經 CYP3A4 活化，神經毒性較高。
  • Bendamustine：氯乙基基團接於 benzimidazole 骨架，與其他烷化劑無交叉抗藥，用於 CLL 與大細胞淋巴瘤。
  • Nitrosoureas：carmustine（BCNU）、lomustine（CCNU）、streptozocin，自發分解產生 2-chloroethyl diazonium ion 烷化 DNA。MGMT（O6-alkylguanine methyltransferase） 過度表現（如膠質瘤）會造成對 nitrosoureas、DTIC、temozolomide、procarbazine 抗藥。
  • Triazenes/甲基化劑：dacarbazine（DTIC）需肝 CYP 活化；temozolomide 自發非酵素活化為 MTIC，對膠質瘤有效。

鉑類配位錯合物（Platinum Coordination Complexes）#

  • 因機轉與抗藥相似而與烷化劑並列，但不形成碳陽離子，而是與 DNA 形成共價金屬 adducts。
  • cisplatin、carboplatin、oxaliplatin。oxaliplatin 與 mismatch repair 互動不同，且對某些 cisplatin 抗藥腫瘤有活性。
  • 屬突變、致畸與致癌物。

II. 抗代謝物（Antimetabolites）#

葉酸類似物（Folic Acid Analogs）#

  • Methotrexate（MTX）：主要標的為 dihydrofolate reductase（DHFR），抑制後耗竭 FH4 輔因子，阻斷 thymidylate 與 purine 合成而抑制 DNA 複製。MTX 在細胞內轉為 polyglutamates 而滯留。除抗腫瘤外，亦用於乾癬、類風濕性關節炎、GVHD 等免疫抑制。

高劑量 MTX 需監測血中濃度以偵測腎衰竭與嚴重骨髓抑制風險，並以 leucovorin（folinic acid） 進行解救。

  • Pemetrexed（ALIMTA）：多標靶抗葉酸劑，抑制 TS、GAR transformylase 與 DHFR，用於卵巢癌、間皮瘤、非小細胞肺腺癌。
  • 其他：pralatrexate、raltitrexed、pemetrexed、trimetrexate（脂溶性，用於 Pneumocystis 肺炎）。

嘧啶類似物（Pyrimidine Analogs）#

  • 5-Fluorouracil（5-FU）：需酵素轉化為核苷酸方具活性。其抗腫瘤關鍵為 FdUMP 抑制 thymidylate synthase（TS），阻斷 dUMP→dTMP；FUTP 亦併入 RNA。dihydropyrimidine dehydrogenase 多型性影響毒性。
  • Capecitabine（XELODA）：口服 5-FU 前驅藥，毒性譜類似 5-FU，常見手足症候群（hand-foot syndrome）。
  • Cytarabine（cytosine arabinoside）、Gemcitabine：去氧核糖修飾的核苷類似物，併入 DNA 阻斷其功能。

嘌呤類似物（Purine Analogs）#

  • 6-Mercaptopurine：吸收與毒性受 TPMT 等代謝影響。
  • Fludarabine：單獨或與 rituximab 併用對白血病/淋巴瘤高度有效；可致免疫抑制（B 型肝炎、黴菌、Pneumocystis 肺炎再活化風險）。
  • 其他：cladribine、clofarabine。

III. 天然產物（Natural Products）#

Vinca 生物鹼（Vinca Alkaloids）#

  • vinblastine、vincristine、vinorelbine，結合 tubulin 阻斷有絲分裂紡錘體形成，作用於 M 期。
  • vincristine 的劑量限制毒性為神經毒性（周邊神經病變）；vinblastine 與 vinorelbine 則以骨髓抑制為主。

紫杉烷類（Taxanes）與 Epothilones#

  • Paclitaxel、Docetaxel：穩定微管、抑制其解聚，阻斷有絲分裂。paclitaxel 清除為非線性。docetaxel 的 neutropenia 較 paclitaxel 嚴重。

Paclitaxel 可致過敏反應，需以 dexamethasone、diphenhydramine 與 H2 拮抗劑預先處置。

  • Epothilones（如 patupilone、ixabepilone）：機轉類似 taxanes。

拓樸異構酶抑制劑（Topoisomerase Inhibitors）#

  • Etoposide（VP-16）、Teniposide（VM-26）：podophyllotoxin 衍生物，但在治療濃度不影響微管，而是抑制 topoisomerase II。etoposide 用於睪丸腫瘤、小細胞肺癌、淋巴瘤等。
  • Camptothecins（Topotecan、Irinotecan）：抑制 topoisomerase I。topotecan 與 irinotecan 各有其劑量限制毒性（骨髓抑制、遲發性腹瀉）。

抗腫瘤抗生素（Antitumor Antibiotics）#

  • Anthracyclines（Daunorubicin、Doxorubicin、Idarubicin）：嵌入 DNA、抑制 topoisomerase II、產生自由基。

Anthracyclines 的特徵性毒性為累積劑量相關的心肌病變/充血性心衰竭。doxorubicin 總劑量 < 450 mg/m² 時臨床心肌病變約 1-10%，550 mg/m² 時升至約 20%。可用鐵螯合劑 dexrazoxane 心臟保護，並以放射性核素心血管造影、心臟超音波監測射出分率。

  • Bleomycin：透過產生自由基切割 DNA。

Bleomycin 的特徵性毒性為肺纖維化與特殊皮膚副作用；累積劑量超過 250 mg 須謹慎。

  • Mitomycin：生物還原性烷化劑，可致溶血性尿毒症候群等。
  • Dactinomycin：嵌入 DNA。

IV. L-Asparaginase#

  • 透過去胺天門冬醯胺（asparagine） 耗竭血中天門冬醯胺，抑制依賴外源 asparagine 的白血病細胞蛋白質合成；正常細胞可自行合成而較不受影響。
  • 主要用於急性淋巴芽細胞白血病（ALL）。