癌症化療的一般原則#

癌症化療涵蓋作用於 DNA、RNA、蛋白質、微管與訊息傳遞路徑的多種藥物。各類藥物與作用標的：

  • DNA 合成抑制：platinum analogs、alkylating agents（與 DNA 形成 adducts）。
  • 拓樸異構酶抑制：camptothecins、etoposide、teniposide、daunorubicin、doxorubicin。
  • 微管功能抑制：taxanes、vinca alkaloids、epothilones、estramustine。
  • 蛋白質合成抑制：L-asparaginase（去胺天門冬醯胺）。
  • 訊息傳遞阻斷：protein tyrosine kinase inhibitors、抗體。
  • 分化誘導：ATRA、arsenic trioxide、histone deacetylase inhibitors。

抗藥性（Drug Resistance）#

抗藥性仍是治癒癌症的主要障礙，源自藥動學與分子層面的多種變化：

  • 藥物吸收與輸送不良；基因決定的轉運、活化、清除差異；藥物標的的突變、擴增或缺失。
  • 標靶藥物的抗藥機轉了解最透徹：對 bcr-abl 抑制劑與 EGFR 抑制劑抗藥的腫瘤常表現標的酵素突變。
  • 抗藥突變細胞在用藥前即存在於患者體內，由藥物暴露選擇出來（藥物提供選擇壓力而非造成突變）。
  • EGFR 抑制劑抗藥可能透過表現替代受體 c-met 繞過阻斷；DNA 斷裂辨識缺陷、修復酵素過度表現、凋亡路徑喪失皆可致抗藥。

藥物併用可抵消針對單一藥物的抗藥機轉，並可能因生化交互作用而協同。理想的組合應不重疊主要毒性。細胞毒性藥物應盡量以接近最大耐受劑量、並以可耐受的頻率給予，以抑制腫瘤再生長。

細胞週期（The Cell Cycle）#

理解腫瘤生命週期是合理使用抗腫瘤藥物的基礎。細胞週期包含：

  • G1：DNA 合成前期。
  • S：DNA 合成期。
  • G2：DNA 合成終止後的間期。
  • M：有絲分裂期，細胞分裂為兩個子代 G1 細胞。
  • G0：靜止狀態，可長期不前進。

藥物的細胞週期專一性：

  • 多數細胞毒性藥物經由破壞 DNA 作用，於 S 期毒性最大。
  • vinca alkaloids、taxanes 阻斷 M 期功能性有絲分裂紡錘體形成，對進入有絲分裂的細胞最有效。
  • alkylating agents、nitrosoureas、抗腫瘤抗生素、cisplatin 等為**細胞週期非專一性（cell cycle phase nonspecific）**藥物。

臨床意義：

  • 增殖比例高的腫瘤（白血病、淋巴瘤）對化療最敏感；快速增殖的正常組織（骨髓、毛囊、腸上皮）也最易受損。
  • 生長分率小、生長緩慢的腫瘤（大腸癌、非小細胞肺癌）對週期專一性藥物反應較差，較適合高度 DNA 損傷的 alkylating agents 或長時間維持高細胞內濃度的 fluoropyrimidines。

細胞週期各轉換點由 p53、chk-1/2 等蛋白監控 DNA 完整性（checkpoints）；偵測到 DNA 損傷時啟動修復，損傷過大則導向凋亡（apoptosis）。p53 等 checkpoint 蛋白突變或缺失會使受損細胞繼續分裂，產生突變且可能抗藥的子代——這是決定細胞毒性藥物敏感性的關鍵。各轉換點需 cyclin-dependent kinases（CDKs）與 cyclins 活化，CDK 已成為抗腫瘤藥物的吸引標的。

腫瘤幹細胞（tumor stem cells）對化療、放療與氧化壓力具抗性，可能是治癒腫瘤的重大障礙，因此選擇性殺死腫瘤幹細胞成為新藥設計方向。

達成治療整合與療效#

  • 癌症治療需巧妙整合藥物治療與手術、放療等其他模式，注意模式間的拮抗與協同（尤其藥物與放射線之間）。
  • 個別患者特性（腎/肝功能、骨髓儲備、整體體能狀態、共病、腫瘤自然史、患者意願與耐受度）決定治療選擇。
  • 劑量常依體表面積計算，但此做法文獻支持有限；口服藥日益採全成人統一劑量。
  • 老年患者（尤其 > 70 歲） 因腎肝清除下降、蛋白結合減少、骨髓儲備較少而耐受度較差；病態肥胖者清除下降，劑量宜設上限。

藥動學標的化（pharmacokinetic targeting）的例子：

  • Carboplatin 造成的血小板低下與 AUC 直接相關，可依肌酸酐清除率以 Calvert 公式設定目標 AUC。
  • 5-fluorouracil 血中濃度監測可調整劑量、改善反應率並避免毒性。
  • 高劑量 methotrexate 需監測血中濃度以偵測腎衰竭/嚴重骨髓抑制高風險者，可用 leucovorin 解救，極端情況用透析或 glucarpidase（重組 carboxypeptidase G2）。

分子檢測選擇化療患者#

分子檢測日益用於辨識可能獲益及高毒性風險的患者：

  • 治療前檢測已成標準：乳癌荷爾蒙治療、trastuzumab（her-2/neu）、rituximab（CD20）。
  • k-ras 突變表示大腸癌對抗 EGFR 抗體無反應；EGFR 突變預示對 erlotinib、gefitinib 約 70% 反應機會。
  • b-Raf、HER2/neu、Alk 突變為實體腫瘤化療的有前景標的。
  • 遺傳性多型性影響毒性與反應：thymidylate synthase 啟動子重複數、dihydropyrimidine dehydrogenase 多型性影響 5-fluorouracil 毒性；tamoxifen、methotrexate、irinotecan、6-mercaptopurine 的清除與療效亦受多型性影響。
  • 基因表現分析（gene expression profiling）可預測轉移、輔助化療獲益與鉑類療法反應。

癌症藥物的藥動學與毒性因人而異。務必及早辨識毒性、調整劑量或停藥，並提供積極支持治療（血小板輸注、抗生素、造血生長因子）。影響心、肺、腎的毒性若太晚發現可能不可逆，導致永久器官損傷或死亡。

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