HIV 感染與抗反轉錄病毒治療概論#

HIV 為反轉錄病毒（retrovirus），其反轉錄酶（reverse transcriptase）將病毒 RNA 轉為前病毒 DNA 並整合入宿主染色體，可在靜止的記憶 T 細胞中建立**終生潛伏（latency）**儲存庫，使藥物無法根除病毒。疾病進展與血漿 HIV RNA 濃度（病毒量，viral load）及 CD4 細胞數獨立相關；CD4 < 200 cells/mm³ 時伺機性感染與死亡風險上升。

抗反轉錄病毒治療發展史重點：

• zidovudine（AZT） 為首個有效藥物，1987 年核准。
• NNRTI 經純化病毒酵素篩選發現，但抗藥性快速出現。
• protease inhibitors（PIs） 為理性藥物設計（rational drug design）的產物，saquinavir 於 1995 年核准。

HIV 化療原則#

• 目標：盡可能久地最大程度抑制病毒複製。理想結果為治療 24 週內病毒量 < 50 copies/mL（測不到）。
• 三藥併用為標準：數學模型顯示至少需三種藥物才能在不產生抗藥性下長期抑制複製。單藥治療必然誘發抗藥病毒。
• 治療時機：美國指引建議 CD4 ≤ 350 cells/mm³ 即開始；孕婦、HIV 腎病變、合併需治療的 HBV 不論 CD4 皆建議治療；證據支持更早（CD4 ≤ 500）開始治療有益。
• 抗反轉錄病毒治療亦用於暴露後預防與預防母嬰垂直傳播。

抗藥性是核心問題：HIV 突變率高、病毒數龐大，未治療者幾乎都帶有對各藥具部分抗藥性的單一胺基酸突變病毒。藥物本身不造成突變，而是提供選擇壓力。治療失敗（病毒量持續回升）通常源自服藥順從性不佳（non-adherence），需更換為全新的有效藥物組合。

長期毒性#

長期治療可致 HIV lipodystrophy 症候群（胰島素阻抗、脂肪重新分布、高血脂），見於 10-40% 患者，與舊世代 NRTI（尤其 stavudine 的粒線體毒性）關聯最強。亦須注意 PI 與 NNRTI 廣泛的 CYP 藥物交互作用，及開始治療後的免疫重建發炎症候群（IRIS）。

核苷與核苷酸反轉錄酶抑制劑（NRTI/NtRTI）#

• HIV 反轉錄酶將病毒 RNA 轉為前病毒 DNA。NRTI 須進入細胞並磷酸化為三磷酸（tenofovir 為核苷酸單磷酸類似物，僅需再加兩個磷酸）才具活性。
• 作用機轉：完全磷酸化的類似物競爭性抑制天然核苷酸併入，並因缺乏 3’-hydroxyl 而終止前病毒 DNA 鏈延長。
• 選擇性來自抑制 HIV 反轉錄酶而不抑制宿主 DNA polymerase。
• 主要經腎排除（zidovudine、abacavir 主要經肝臟葡萄糖醛酸化）；因細胞內三磷酸半衰期遠長於血漿原型，可每日一至二次給藥。
• emtricitabine、lamivudine、tenofovir 亦對 HBV 有效；tenofovir 對皰疹病毒亦有活性。

本類藥物部分可抑制粒線體 DNA polymerase-γ，造成粒線體毒性：貧血、顆粒球減少、肌病變、周邊神經病變、胰臟炎。stavudine、zidovudine、didanosine 可致罕見但可能致命的乳酸中毒併肝脂肪變性。emtricitabine、lamivudine、tenofovir 對 polymerase-γ 親和力低，幾無粒線體毒性。

代表藥物：

• Zidovudine（AZT）：胸苷類似物，由 thymidine kinase 磷酸化。抗藥性源於 codon 41、67、70、210、215 等的胸苷類似物突變（TAMs），與其他胸苷類似物交叉抗藥。
• Lamivudine、Emtricitabine：胞苷類似物，高度抗藥性可快速出現。
• Abacavir、Didanosine、Stavudine、Tenofovir：抗藥性通常需累積三到四個密碼子置換才達高度抗藥。

非核苷反轉錄酶抑制劑（NNRTI）#

• NNRTI 結合反轉錄酶上有別於受質作用位的位置，不需磷酸化，對 HIV-2 與其他反轉錄病毒無顯著活性。
• 抗藥性屏障低：單一突變即可造成高度抗藥；同類間常交叉抗藥。

所有 NNRTI 在治療頭 4 週常見皮疹，多為輕度自限，但 nevirapine、efavirenz、etravirine 皆有罕見、可能致命的 Stevens-Johnson 症候群報告。

• Nevirapine：codon 103（K103N）或 181（Y181C）單一突變即致高度抗藥。是 CYP 中度誘導劑（誘導自身代謝），故須由 200 mg 每日一次起始 14 天後增量。可致皮疹（約 16%）及嚴重/致命肝炎（CD4 > 250 的女性、尤其孕期風險較高）。易穿過胎盤，曾廣用於預防母嬰傳播。
• Efavirenz：最常見抗藥突變為 K103N。半衰期長（40-55 小時）可每日一次。為 CYP3A4 中度誘導劑。

Efavirenz 最重要的不良反應為中樞神經系統症狀（頭暈、注意力受損、生動或不安的夢境、失眠，偶有精神病發作），多於前 4 週緩解。Efavirenz 是唯一在靈長類明確致畸的抗反轉錄病毒藥，育齡女性服用期間應採兩種避孕法並避免懷孕。

• Etravirine、Delavirdine：其他 NNRTI。

蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitors, PIs）#

• HIV protease 負責轉譯後切割多蛋白前驅物以成熟病毒粒。PI 為理性設計的轉態類似肽（transition-state peptidomimetic）。

• 多數 PI 經 CYP3A4 代謝，且為其抑制劑/誘導劑，藥物交互作用多。

Ritonavir 作為藥動學增強劑（boosting）#

• Ritonavir 為最強效的 CYP3A4 抑制劑之一，治療劑量（600 mg bid）GI 毒性大。
• 低劑量 ritonavir（100-200 mg） 用於抑制 CYP3A4，提升其他 PI 的血中濃度、降低劑量與給藥頻率（即 “/r” boosting），耐受性遠優於治療劑量。

代表藥物：

• Fosamprenavir：amprenavir 的磷酸氧前驅藥，水溶性與口服生體可用率大幅提升，於腸黏膜去磷酸化為 amprenavir。可與 ritonavir 併用降低劑量。
• Lopinavir：結構類似 ritonavir 但活性高 3-10 倍，僅以與低劑量 ritonavir 的共配方（KALETRA）上市——lopinavir 對 ritonavir 抑制 CYP3A4 高度敏感，加入 ritonavir 使其 AUC 增加數十至百倍。
• Atazanavir：azapeptide PI，主要抗藥突變為 I50L（與 fosamprenavir/darunavir 的 I50V 不同）。吸收依賴胃酸（質子幫浦抑制劑會大幅降低濃度），應隨餐服用。常致未結合型高膽紅素血症（抑制 UDP-glucuronosyltransferase，Gilbert 症候群者更明顯），多為外觀問題、不伴肝毒性。
• 其他：saquinavir、indinavir、nelfinavir、tipranavir、darunavir。

PI 與 NNRTI 皆與 CYP 廣泛交互作用。Ritonavir 不可與治療指數窄的藥物（midazolam、triazolam、fentanyl、麥角衍生物）併用；含酒精的配方不可與 disulfiram 或 metronidazole 併用。

進入抑制劑（Entry Inhibitors）#

• Maraviroc：阻斷 HIV 外套膜蛋白 gp120 與 CCR5 趨化激素受體結合，僅對 CCR5 親性病毒有效，對 CXCR4 親性或雙親性病毒無效，故用藥前需檢測病毒親性。抗藥性可經病毒親性轉變或 V3 環突變產生。劑量依併用藥物（CYP3A 抑制/誘導）調整。
• Enfuvirtide（T-20）：36 個胺基酸的合成肽，模擬 gp41 跨膜區序列，結合 gp41 的 N36 螺旋阻斷六螺旋束形成，抑制病毒與宿主細胞膜融合。對 HIV-2 無效。唯一須皮下注射的抗反轉錄病毒藥（每日兩次），成本高，保留給已用盡其他方案的患者。主要不良反應為注射部位反應（疼痛、紅斑、硬結，約 98%）。

整合酶抑制劑（Integrase Inhibitors）#

• 染色體整合為反轉錄病毒生命週期的決定性步驟；人類 DNA 不會切除再整合，故為極佳藥物標的。
• Raltegravir（2007 年核准的首個整合酶抑制劑）：阻斷 HIV integrase 的催化活性，防止病毒 DNA 與宿主 DNA 間共價鍵形成的**鏈轉移（strand transfer）**步驟（推測干擾酵素催化核心的雙價陽離子）。對 HIV-1 與 HIV-2 皆強效，對其他類別抗藥的病毒仍有活性。
• 主要抗藥途徑涉及 integrase 基因 Q148R/H/K 或 N155H 突變。
• 臨床上與兩種核苷併用時療效與 efavirenz 相當（96 週約 83-84% 病毒測不到）。