抗病毒藥物概論#

病毒（virus）為絕對細胞內微生物，仰賴宿主的生合成機制複製，因此選擇性毒性曾被質疑，但隨著 acyclovir 等藥物問世（Gertrude Elion 與 George Hitchings 因此於 1988 年獲諾貝爾獎），抗病毒化療已成為成熟領域。本章涵蓋非反轉錄病毒（nonretroviral）的抗病毒藥；HIV 等反轉錄病毒於下一章討論。

有效的抗病毒藥需抑制病毒專一的複製步驟，或優先抑制病毒導向（而非宿主導向）的核酸/蛋白質合成。病毒複製各階段都是潛在標的：

  • 進入細胞（attachment、penetration）：受體誘餌、抗受體抗體、融合蛋白抑制劑。
  • 脫殼（uncoating）：離子通道阻斷劑、capsid 穩定劑。
  • 基因組轉錄/複製：DNA polymerase、RNA polymerase、reverse transcriptase、helicase、primase、integrase 抑制劑。
  • 轉譯：interferons、antisense oligonucleotides。
  • 轉譯後修飾：protease inhibitors。
  • 釋出（budding）：neuraminidase inhibitors。

抗皰疹病毒藥物（Anti-Herpesvirus Agents）#

Acyclovir 與 Valacyclovir#

  • Acyclovir 為無環鳥嘌呤核苷類似物，側鏈缺乏 3’-hydroxyl；Valacyclovir 是其 L-valyl ester 前驅藥，口服生體可用率由 10-30% 提升至約 70%。
  • 抗病毒譜限於皰疹病毒，對 HSV-1 最強、HSV-2 次之、VZV 與 EBV 較弱，對 CMV 與 HHV-6 活性最差。
  • 作用機轉：選擇性來自與兩個病毒蛋白互動——HSV thymidine kinase 進行初始磷酸化（親和力為哺乳類酵素的約 200 倍），再經宿主酵素形成 acyclovir triphosphate，競爭性抑制病毒 DNA polymerase 並併入 DNA 作為鏈終止子（缺乏 3’-OH），並造成 polymerase 的「自殺性失活」。
  • 抗藥性：最常見為 thymidine kinase 缺失或活性不足；DNA polymerase 突變罕見。免疫低下宿主較常見抗藥株。

靜脈 acyclovir 的劑量限制毒性為腎功能不全（高尿液濃度導致結晶性腎病變）與神經毒性（震顫、肌陣攣、譫妄、癲癇）。給藥應緩慢輸注（至少 1 小時）並維持充足水分。

臨床用途重點：免疫正常者於初發 HSV 感染獲益大於復發；生殖器 HSV、orolabial herpes、varicella、herpes zoster 皆可使用，VZV 較不敏感需較高劑量。HSV encephalitis 以 acyclovir（10 mg/kg q8h）可降低死亡率逾 50%。抗藥性 HSV/VZV 感染可改用靜脈 foscarnet。

Cidofovir#

  • 胞嘧啶核苷酸類似物，由細胞酵素而非病毒酵素磷酸化，故對 thymidine kinase 缺失的 acyclovir 抗藥株、UL97 突變的 ganciclovir 抗藥 CMV 仍有效。
  • diphosphate 細胞內半衰期長，可不常給藥。核准用於 HIV 患者的 CMV retinitis。

Cidofovir 的劑量限制毒性為腎毒性（近端腎小管功能障礙）。須併用口服 probenecid 與生理食鹽水前水化以降低風險；禁與其他腎毒性藥物併用。屬潛在人類致癌物、妊娠 Category C。

Famciclovir 與 Penciclovir#

  • Famciclovir 是 penciclovir 的 diacetyl ester 前驅藥（口服生體可用率約 75%）；Penciclovir 為無環鳥苷類似物，抗病毒譜與效價類似 acyclovir，亦抑制 HBV。
  • penciclovir triphosphate 細胞內半衰期長（7-20 小時），因有 3’-OH 故非絕對鏈終止子但仍抑制延長。
  • 用於 HSV、VZV 感染（口服 famciclovir、局部 penciclovir）。

Foscarnet#

  • 無機焦磷酸（pyrophosphate）類似物，不需細胞內磷酸化，直接作用於皰疹病毒 DNA polymerase 或 HIV reverse transcriptase 的焦磷酸結合位，可逆性、非競爭性抑制。
  • 對所有皰疹病毒與 HIV 有抑制力，含多數 ganciclovir 抗藥 CMV 與 acyclovir 抗藥 HSV/VZV。
  • 用於 CMV retinitis、acyclovir 抗藥 HSV/VZV 感染。

Foscarnet 主要劑量限制毒性為腎毒性與症狀性低血鈣（離子鈣下降可致感覺異常、心律不整、痙攣、癲癇）。亦常見 Ca、磷、鎂、鉀代謝異常。併用靜脈 pentamidine 增加低血鈣風險。

Ganciclovir 與 Valganciclovir#

  • Ganciclovir 結構類似 acyclovir 但側鏈多一 hydroxymethyl，對 CMV 活性高 10-100 倍；Valganciclovir 為其 L-valyl ester 前驅藥，口服生體可用率約 61%。
  • HSV 感染時由病毒 thymidine kinase、CMV 感染時由 UL97 基因編碼的 phosphotransferase 進行初始磷酸化。triphosphate 競爭性抑制病毒 DNA polymerase。
  • 用於免疫低下患者的 CMV retinitis 治療與抑制，及移植患者的 CMV 預防/搶先治療。

Ganciclovir 主要劑量限制毒性為骨髓抑制（neutropenia 約 15-40%、thrombocytopenia 5-20%），可用 G-CSF 處理。亦有 CNS 副作用。屬妊娠 Category C，動物有致畸與生殖毒性。

其他抗皰疹藥物#

  • Fomivirsen：21-base phosphorothioate 反義寡核苷酸，首個 FDA 核准的抗病毒反義療法，玻璃體內注射治療對其他療法無反應的 CMV retinitis（美國已停用）。
  • Docosanol：長鏈飽和醇，OTC 10% cream，阻斷病毒與細胞膜融合，用於復發性 orolabial herpes。
  • Idoxuridine、Trifluridine：碘化/氟化嘧啶核苷，缺乏選擇性，僅局部（眼用）治療 HSV keratitis。

抗流感藥物（Anti-Influenza Agents）#

Amantadine 與 Rimantadine#

  • 三環胺類，僅對 A 型流感有效（不含 B 型），rimantadine 活性為 amantadine 的 4-10 倍。
  • 作用機轉：抑制 A 型流感的 M2 蛋白（離子通道），阻斷脫殼，並影響 hemagglutinin 處理。
  • 抗藥性：M2 蛋白跨膜區突變，治療 2-3 天內即可出現；目前全球流通的 H3N2 株幾乎全抗藥。
  • 副作用以輕度 CNS（緊張、頭暈、失眠）與 GI 為主；amantadine 較明顯，老年人須減量。

Oseltamivir 與 Zanamivir#

  • 神經胺酸酶抑制劑（neuraminidase inhibitors），為 sialic acid 類似物，對 A、B 型流感皆有效。
  • 作用機轉：抑制 neuraminidase（病毒釋出所必需），導致病毒於細胞表面聚集、減少呼吸道內擴散。
  • Oseltamivir：口服 ethyl ester 前驅藥，經酯酶水解為活性 carboxylate。季節性 A(H1N1) 已幾乎 100% 抗藥（neuraminidase 274 位突變），但 2009 新型 H1N1 仍敏感。
  • Zanamivir：吸入乾粉（口服生體可用率低 <5%）。

Zanamivir 不建議用於有氣道疾病（氣喘、COPD）者，因有支氣管痙攣甚至致命的風險。Oseltamivir 主要為 GI 不適（噁心、腹部不適），隨餐服用可降低。

流感疫苗仍是降低疾病負擔最具成本效益的方式；抗病毒藥早期（症狀 48 小時內）使用約縮短病程 1-2 天。

抗肝炎病毒藥物（Anti-Hepatitis Virus Agents）#

B 型（HBV）與 C 型（HCV）肝炎的治療策略截然不同：HBV 可整合入宿主染色體 DNA 並建立終生慢性感染，且大幅增加肝細胞癌風險；HCV 不整合、不建立潛伏期，理論上可治癒。

Interferons（IFNs）#

  • 為具抗病毒、免疫調節與抗增生活性的細胞激素，分 α、β、γ 三大類；臨床用重組 α-IFN（多為 pegylated 型，可每週一次給藥）。
  • 作用機轉：結合受體後活化 JAK-STAT 路徑，誘導逾兩打抗病毒蛋白（如 2’-5’-oligoadenylate synthetase 活化 RNase L、protein kinase 磷酸化 eIF-2），主要抑制病毒蛋白質合成。
  • Pegylation（接 PEG）減緩吸收、降低清除，延長半衰期。
  • 用於慢性 HCV、慢性 HBV、condyloma acuminatum、Kaposi 肉瘤、多發性硬化症等。

系統性 IFN 的劑量限制毒性包括憂鬱、骨髓抑制（granulocytopenia、thrombocytopenia）、神經毒性，及流感樣症候群、自體免疫疾病（甲狀腺炎）。應監測甲狀腺功能與肝酵素。

Ribavirin#

  • 嘌呤核苷類似物，抑制廣譜 RNA 與 DNA 病毒。機轉涉及改變細胞核苷酸池、抑制 inosine-5’-phosphate dehydrogenase（干擾 GTP 合成）、抑制病毒 mRNA 加帽，及「致死性突變（lethal mutagenesis）」。
  • 與 pegIFN alfa 併用為慢性 HCV 的標準治療（療程與劑量依基因型，genotype 1 需較長療程）。
  • 氣霧劑核准用於住院兒童的 RSV bronchiolitis/pneumonia。

系統性 ribavirin 造成劑量相關、可逆的溶血性貧血。為致畸（妊娠 Category X），停藥後需數月清除期；孕婦不應直接照護接受氣霧 ribavirin 的患者。

HBV 用核苷/核苷酸類似物#

口服核苷/核苷酸類似物聚合酶抑制劑耐受性遠優於含 IFN 方案，但通常不能治癒：

  • Adefovir（adefovir dipivoxil 為前驅藥）：acyclic 核苷酸類似物，對 lamivudine 抗藥 HBV 有效。劑量相關腎毒性與腎小管功能障礙；妊娠 Category C。
  • Entecavir：鳥苷類似物，對 HBV polymerase 選擇性高，抗藥性極低（4 年 ≤1%），對 adefovir 抗藥 HBV 有效；lamivudine/telbivudine 抗藥會降低敏感性。
  • Lamivudine：2’,3’-dideoxy-3’-thiacytidine 的 (-)-鏡像異構物，triphosphate 競爭性抑制 HBV DNA polymerase 並造成鏈終止（亦為抗反轉錄病毒藥）。
  • Telbivudine、Tenofovir：亦具強效抗 HBV 活性，提供慢性抑制性單藥或合併治療選項。