抗黴菌藥物概論#

抗黴菌藥物（antifungal agents）的選擇性毒性建立在黴菌與哺乳類細胞的差異上，最主要的標的是黴菌細胞膜中的麥角固醇（ergosterol）及細胞壁中的葡聚醣（glucan）。本章涵蓋全身性抗黴菌藥（多烯類、flucytosine、azole 類、echinocandin 類、griseofulvin、terbinafine）與局部用藥。

主要藥物分類與作用標的：

  • 多烯類（polyenes）：amphotericin B、nystatin，結合麥角固醇破壞細胞膜。
  • 嘧啶類抗代謝物：flucytosine，干擾黴菌核酸合成。
  • azole 類（imidazoles 與 triazoles）：抑制麥角固醇生合成。
  • echinocandin 類：抑制細胞壁葡聚醣合成。
  • 其他：griseofulvin（抑制微管）、terbinafine 與 allylamine 類（抑制 squalene epoxidase）。

Flucytosine#

化學與作用機轉#

Flucytosine 為 5-fluorocytosine，是與 fluorouracil、floxuridine 相關的氟化嘧啶。

  • 黴菌將 flucytosine 去胺化（deamination）為 5-fluorouracil（5-FU），此為強效抗代謝物。
  • 5-FU 經 uracil phosphoribosyl transferase（UPRTase）轉為 5-FUMP，後續或併入 RNA，或代謝為 5-FdUMP，後者強力抑制 thymidylate synthase，阻斷 DNA 合成。
  • 選擇性來自哺乳類細胞缺乏 cytosine deaminase，無法將藥物代謝為 fluorouracil。

抗菌活性與抗藥性#

  • 對 Cryptococcus neoformans、Candida 屬及 chromoblastomycosis 致病菌有臨床有用活性。
  • 單獨使用時容易在治療中出現續發性抗藥性（secondary resistance），是治療失敗的重要原因；機轉包括 cytosine permease 喪失，或 UPRTase、cytosine deaminase 活性下降。

吸收、分布、排除與治療用途#

  • 口服吸收良好，分布近似全身體液，主要以原型由尿液排除；t1/2 約 3-6 小時，腎衰竭時可長達 200 小時，須依腎功能調整劑量。
  • CSF 中濃度約為血漿的 65-90%。
  • 口服 50-150 mg/kg/day 分四次，主要與 amphotericin B 併用，特別用於 cryptococcal meningitis。

Flucytosine 可抑制骨髓導致白血球與血小板減少，於 AIDS、azotemia（含併用 amphotericin B）及血漿濃度超過 100 μg/mL 時毒性更常見。毒性部分源自腸道菌叢將藥物轉為 5-fluorouracil。

Azole 類抗黴菌藥（Imidazoles 與 Triazoles）#

azole 類分為 imidazoles 與 triazoles 兩大類，抗菌譜與機轉相同。triazoles 代謝較慢、對人類固醇合成影響較小，故新藥多為 triazoles。

作用機轉與抗菌活性#

  • 全身用藥的主要作用為抑制 14-α-sterol demethylase（一種微粒體 CYP），阻斷麥角固醇生合成，導致 14-α-methylsterols 堆積、細胞膜功能受損。
  • 對多種 Candida、Cryptococcus neoformans、Blastomyces、Histoplasma、Coccidioides、Paracoccidioides 及皮癬菌（dermatophytes）有用；Aspergillus、Fusarium 等中度敏感；Candida krusei 與 mucormycosis 致病菌較具抗性。

抗藥性#

  • 主要機轉為 ERG11 基因（編碼 14-α-sterol demethylase）突變累積，使 azole 無法結合但天然受質 lanosterol 仍可進入，對所有 azole 產生交叉抗性。
  • 藥物外排增加（ABC 與 major facilitator superfamily transporters）、酵素過度表現亦會增加抗性。

azole 類與肝臟 CYP（尤其 CYP3A4、2C9、2C19）有大量交互作用，既是受質也是抑制劑，可大幅升高多種併用藥物的血漿濃度（如 statins、midazolam、cyclosporine、sirolimus、warfarin 等），部分組合屬禁忌。

各 azole 藥物重點#

  • Ketoconazole：口服已大致被 itraconazole 取代；偶用於抑制 Cushing 症候群的過量糖皮質素生成。
  • Itraconazole：對 B. dermatitidis、H. capsulatum、P. brasiliensis、C. immitis 之惰性非腦膜感染為首選；亦用於穩定後的侵襲性 aspergillosis、onychomycosis（脈衝療法）。膠囊宜隨餐服用、口服液宜空腹。罕見嚴重肝毒性；靜脈劑型有劑量相關的負性肌力作用。屬妊娠 Category C，懷孕禁用於 onychomycosis。
  • Fluconazole：口服幾乎完全吸收、生體可用率不受食物與胃酸影響，CSF 穿透良好，主要由腎排除。用於口咽/食道/陰道念珠菌病、預防深部念珠菌病、coccidioidal meningitis（首選）及 cryptococcal meningitis 的維持治療。對 histoplasmosis、blastomycosis、aspergillosis、mucormycosis 無用。妊娠 Category C。
  • Voriconazole：抗菌譜較廣、活性增強，為侵襲性 aspergillosis 初始治療及念珠菌血症首選之一；亦用於 Scedosporium、Fusarium 的救援治療。經 CYP2C19/2C9/3A4 代謝，CYP2C19 多型性可造成達 4 倍暴露差異。可致肝毒性、QTc 延長與短暫視覺障礙/幻覺（尤其靜脈給藥）。妊娠 Category D。
  • Posaconazole：itraconazole 的結構類似物，抗菌譜最廣（含 mucormycosis 致病菌）。食物可顯著增加吸收。核准用於高危神經低下或重度 GVHD 患者的念珠菌與 aspergillosis 預防，及救援治療。安全性良好。
  • Isavuconazole：研究中的水溶性前驅藥，活性類似 voriconazole。

Echinocandin 類#

echinocandin 類（caspofungin、anidulafungin、micafungin）為環狀脂肽，抑制細胞壁 1,3-β-D-glucan 的合成（標的為 glucan synthase 的 Fks1p 次單元），破壞細胞壁結構完整性導致滲透性破裂與細胞死亡。

共同藥理特性：

  • 無口服生體可用率、蛋白結合高（>97%）、無法穿透 CSF、無腎清除、肝功能不全僅輕微影響血漿濃度。
  • 對 Candida（含 azole 抗性株）與 Aspergillus 有效；對 Cryptococcus、mucormycosis 致病菌無活性。
  • 不良反應極少，皆為妊娠 Category C。抗藥性來自 FKS1 基因保守區突變。

各藥重點：

  • Caspofungin：核准用於侵襲性念珠菌病初始治療、aspergillosis 救援治療、食道念珠菌病及持續發熱的神經低下患者。70 mg 負荷後 50 mg/day；併用 rifampin 或反應不佳時增至 70 mg。
  • Micafungin：用於侵襲性與食道念珠菌病，及造血幹細胞移植受者的預防。100 mg/day，無須負荷劑量。
  • Anidulafungin：經緩慢化學降解清除，肝腎衰竭皆無須調整劑量。用於非神經低下患者的念珠菌血症與食道念珠菌病。

Griseofulvin 與 Terbinafine#

  • Griseofulvin：抑制微管功能、干擾有絲分裂紡錘體組裝，對 dermatophytes（Microsporum、Epidermophyton、Trichophyton）具抑菌性。沉積於角質前驅細胞並緊密結合角質，提供持久抗黴菌保護。為兒童 tinea capitis 的首選；趾甲感染療程需一年以上（onychomycosis 上 itraconazole 或 terbinafine 更有效）。會誘導肝 CYP，加速 warfarin 代謝、降低低劑量口服避孕藥效力。
  • Terbinafine：合成 allylamine，抑制 squalene epoxidase 而阻斷麥角固醇生合成；累積於皮膚、指甲、脂肪。每日一錠 250 mg 治療 onychomycosis 優於 itraconazole 脈衝療法。罕見致命肝毒性、嚴重 neutropenia、Stevens-Johnson 症候群。妊娠 Category B。

局部抗黴菌藥#

局部治療適用於侷限於角質層、鱗狀黏膜或角膜的淺表黴菌感染（如 ringworm、念珠菌病、tinea versicolor），但對 onychomycosis 與 tinea capitis 通常無效。

  • 局部 imidazoles/triazoles：clotrimazole、miconazole、econazole、oxiconazole、sulconazole、sertaconazole、ketoconazole、terconazole、butoconazole、tioconazole，用於皮膚與陰道感染；選藥依成本與可得性，因體外敏感性測試無法預測臨床反應。
  • allylamine/benzylamine 類：naftifine、terbinafine、butenafine，抑制 squalene epoxidase。
  • 多烯類：nystatin 僅用於念珠菌病（皮膚、陰道、口腔），不由 GI 道吸收。
  • 其他：ciclopirox olamine（廣效）、tolnaftate（thiocarbamate，對 Candida 無效）、haloprogin、undecylenic acid、Whitfield 氏軟膏（benzoic acid 加 salicylic acid，用於 tinea pedis）。