概論與臨床表現#

瘧疾由瘧原蟲屬（Plasmodium）引起，感染人類者主要包括 P. falciparum、P. vivax、P. ovale、P. malariae 與 P. knowlesi。

  • 主要徵候：高燒尖峰（可有或無週期性）、寒顫、頭痛、肌肉痛、倦怠與胃腸症狀。劇烈頭痛常為早期特徵。
  • P. falciparum 致病最嚴重，可致器官衰竭與死亡；胎盤瘧疾（透過附著於胎盤的 chondroitin sulfate A）對初產婦特別危險。
  • P. vivax 一般死亡率低，但以潛伏組織型（hypnozoite）再活化造成**復發（relapse）**為特徵；近年大洋洲與印度也出現重症 P. vivax。
  • P. ovale 類似 P. vivax 但較輕，也會形成 hypnozoite。
  • P. malariae 可致不反應於抗瘧治療的腎絲球腎炎。
  • P. knowlesi 紅血球週期較短（24 小時），常被誤診為 P. malariae。

預防傳播日益受重視。4-aminoquinoline 與 sulfadoxine-pyrimethamine 反而促進配子體血症；8-aminoquinoline（primaquine、tafenoquine）與 artemisinin 可降低配子體並減少傳播。但 primaquine 等不可未先評估 G6PD 即用於大規模治療，因 G6PD 缺乏者有溶血性貧血風險。

抗瘧藥的分類#

瘧原蟲在人體的各生活史階段（肝期、紅血球無性期、配子體）形態、代謝與藥物敏感性不同，故抗瘧藥可依其作用階段與用途（化學預防或治療）分類。

兩項通則：

  • 化學預防：無抗瘧藥能殺死孢子體（sporozoite），故無法真正預防感染，只能預防無性紅血球期造成的症狀性瘧疾。

  • 治療已建立的感染：無單一抗瘧藥對所有肝期與紅血球內期皆有效，完全清除感染可能需多種藥物。

臨床有用活性分三大類：

  • 第一類（artemisinins、chloroquine、mefloquine、quinine/quinidine、pyrimethamine、sulfadoxine、tetracycline）：對肝期無可靠效果，作用於致病的無性血液期。作為化學預防時須暴露後持續服用數週。
  • 第二類（atovaquone 加 proguanil）：除無性紅血球期外亦針對 P. falciparum 原發肝期，使暴露後預防所需期間縮短至數天。
  • 第三類（僅 primaquine）：對原發與潛伏肝期及配子體有效，用於根除 P. vivax、P. ovale 的肝內 hypnozoite。

Artemisinin 與衍生物#

  • 源自青蒿（Artemisia annua, qing hao）的倍半萜內酯過氧化物，中國醫用逾 2000 年；1972 年分離出青蒿素（artemisinin）。
  • 臨床用半合成衍生物：dihydroartemisinin、artesunate（水溶性琥珀酸酯）、artemether（親脂性甲醚）。抗瘧活性需要**過氧橋（endoperoxide）**結構。

機轉與抗藥性#

  • 為最強效、最快速的抗瘧藥，清除寄生蟲與退燒比任何現有藥都快。
  • 機轉仍有爭議，多數認為由消化液泡中還原性血基質鐵裂解過氧橋，產生毒性血基質加合物與自由基，烷化並氧化蛋白與脂質。
  • 每 48 小時週期使寄生蟲族群下降約四個 log10，3–4 週期（6–8 天）可清除血中寄生蟲；具配子體殺滅活性。
  • 與其他藥無顯著臨床交叉抗藥；但近年出現耐受性增加（清除時間延長）的 P. falciparum 分離株。

WHO 與多數權威機構強烈建議 artemisinin **僅以合併治療（artemisinin-based combination therapy, ACT）**使用，以提升療效並防止抗藥性出現。短半衰期使單藥治療復發率高。基於一般顧慮，ACT 不建議用於 ≤5 kg 兒童或懷孕第一孕期。

藥物動力學與臨床用途#

  • 口服生體可用率通常 ≤30%，廣泛代謝為 dihydroartemisinin（半衰期 1–2 小時）。直腸給 artesunate 在熱帶國家可救命但生體可用率變異大。
  • 適用於重症 P. falciparum 瘧疾：靜脈 artesunate 不劣於甚至優於標準 quinine。因短半衰期不用於化學預防。
  • 美國 FDA 核准 artemether-lumefantrine 口服治療無併發症 P. falciparum 瘧疾；靜脈 artesunate（IND）用於重症瘧疾，可經 CDC 取得。

ACT 夥伴藥#

合併較長效夥伴藥確保持續抗瘧活性。常見 ACT：artemether-lumefantrine、artesunate-mefloquine、artesunate-amodiaquine、dihydroartemisinin-piperaquine 等。

  • Lumefantrine：與 mefloquine、halofantrine 結構相似；分布體積大、終末半衰期 4–5 天；與高脂餐併服可顯著增加吸收。
  • Amodiaquine：chloroquine 同類物，因毒性（肝、顆粒性白血球缺乏）不再建議作預防，但治療劑量耐受性與 chloroquine 相當。
  • Piperaquine：bisquinoline，半衰期最長（5 週），與 dihydroartemisinin 合併可能減少再感染。
  • Pyronaridine：與 amodiaquine 結構相關，對 P. falciparum 與 P. vivax 高效。

Atovaquone#

  • 高度親脂的 ubiquinone 類似物；與 proguanil 固定組合（MALARONE）用於化學預防與治療無併發症 P. falciparum 瘧疾。
  • 機轉：選擇性作用於粒線體 cytochrome bc1 複合體，抑制電子傳遞並崩解膜電位，阻斷 dihydroorotate dehydrogenase 所需 ubiquinone 再生（影響嘧啶生合成）。對肝期 P. falciparum 有效，但對 P. vivax hypnozoite 無效。
  • proguanil 增強 atovaquone 的粒線體毒性而產生協同。

Atovaquone 單用易於體內外產生抗藥性（cytochrome b 基因單點突變，如 Y268S/C/N）。加入 proguanil 可顯著降低抗藥出現頻率，但一旦 atovaquone 抗藥已存在，proguanil 的協同即減弱。

  • 吸收緩慢且變異大，與脂肪餐併服改善；>99% 蛋白結合，主要經膽汁排於糞便，半衰期 2–3 天。rifampin 會大幅降低其血中濃度。

Diaminopyrimidines（Pyrimethamine）#

  • Pyrimethamine 為作用緩慢的血液裂殖體殺滅劑，抑制瘧原蟲葉酸生合成。效力較 proguanil 強、半衰期長。對肝期不如 proguanil，治療劑量無法根除 P. vivax hypnozoite 或配子體。
  • 與 sulfadoxine 固定組合（FANSIDAR）曾為無併發症 P. falciparum 主要治療，但廣泛抗藥性現已嚴重損害療效，不再建議用於無併發症瘧疾治療。

機轉與抗藥性#

pyrimethamine 與磺胺類/碸類協同，阻斷葉酸生合成的兩個關鍵步驟：

  • 磺胺抑制 dihydropteroate synthase（利用 p-aminobenzoic acid 合成 dihydropteroic acid）。
  • pyrimethamine 抑制 dihydrofolate reductase（DHFR，dihydrofolate 還原為 tetrahydrofolate）。

pyrimethamine 抗藥的關鍵突變為 DHFR 的 S108N；逐步累積 codon 51、59、164 的突變使抗藥性漸增。三重突變（N51I/C59R/S108N，非洲為主）與四重突變（加 I164L，東南亞為主）呈高度抗藥並導致治療失敗。

  • 半衰期 85–100 小時。毒性低，過量可致類葉酸缺乏的巨母紅血球性貧血（對停藥或 folinic acid 有反應）。

pyrimethamine-sulfadoxine 因約 1/5000–1/8000 人發生嚴重甚至致命的皮膚反應（多形性紅斑、Stevens-Johnson 症候群、毒性表皮壞死溶解），不再建議用於化學預防；對磺胺有反應史者、哺乳母親、<2 個月嬰兒禁用。

Proguanil#

  • chloroguanide，biguanide 衍生物。抗瘧活性主要歸因於其環狀三嗪代謝物 cycloguanil（選擇性抑制瘧原蟲雙功能 DHFR-thymidylate synthetase）；proguanil 本身亦有獨立的內在抗瘧活性。
  • 對藥物敏感 P. falciparum 的原發肝期與無性紅血球期皆有活性；對 P. vivax 潛伏組織期無效（停藥後可復發）。
  • 代謝與 mephenytoin 氧化多型性共分離（CYP2C），約 3% 白人、20% 亞洲人/肯亞人為缺乏的氧化表現型。
  • 不單用於美國，與 atovaquone 合併（每日一次 3 天）治療抗藥 P. falciparum 或 P. vivax；單用易快速產生臨床抗藥。化學預防劑量副作用少。被視為孕期安全。

喹啉類與相關化合物#

Chloroquine 與 Hydroxychloroquine#

  • chloroquine（ARALEN）為 4-aminoquinoline，二戰期間美國抗瘧研究產物。Hydroxychloroquine 對 P. falciparum 大致等效，但因眼毒性較低偏好用於類風濕性關節炎與紅斑性狼瘡。

機轉與抗藥性#

  • 無性瘧原蟲在酸性消化液泡中消化血紅蛋白，產生自由基與血基質（heme），血基質被隔離為惰性瘧色素（hemozoin）。
  • chloroquine 為弱鹼，濃集於酸性消化液泡，與血基質結合並干擾其隔離，使血基質失活失敗或藥物-血基質複合體毒性增強而殺死寄生蟲。其他喹啉與胺醇類可能機轉相似。

P. falciparum 對 chloroquine 的抗藥性現於世界多數地區常見（圖 49-3）。抗藥由 **pfcrt（P. falciparum chloroquine resistance transporter）**基因多型性介導，K76T 突變為抗藥株所共有；變異 PfCRT 主動將 chloroquine 外排離開消化液泡的血基質標靶。P. vivax 抗藥株也已在印尼、東帝汶、巴布亞紐幾內亞、衣索比亞檢出。

藥動學與臨床用途#

  • 胃腸與肌肉/皮下吸收良好，廣泛組織隔離（肝、脾、腎、肺、含黑色素組織）；需負荷劑量達有效血中濃度。終末半衰期 30–60 天。
  • 對 P. vivax、P. ovale、P. malariae、P. knowlesi 與敏感 P. falciparum 紅血球期高效；P. ovale、P. malariae 的首選；P. falciparum 大致已被 ACT 取代。對 hypnozoite 無活性（需配 primaquine 防 P. vivax/P. ovale 復發）。
  • 也用於非瘧疾（肝阿米巴病、類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡等抗發炎用途）。

chloroquine 安全範圍窄，單劑 30 mg/kg 可致命；急性毒性主要為心血管（低血壓、心律不整、心跳停止）與 CNS（意識混亂、抽搐、昏迷），最常見於過快靜脈給藥。長期高劑量（非瘧疾用途）可致不可逆視網膜病變與耳毒性。禁用於癲癇、重症肌無力、乾癬。

Quinine 與 Quinidine#

  • 金雞納（cinchona）樹皮主要生物鹼，醫用逾 350 年；1820 年由 Pelletier 與 Caventou 分離。仍是治療抗 chloroquine 與多重抗藥 P. falciparum 的支柱，但漸被 ACT 取代。
  • Quinidine 為較強效的對映異構物，是美國偏好的靜脈劑型（美國無靜脈 quinine）。
  • 機轉：與 chloroquine 相似，結合血基質並阻止其去毒；對肝期無顯著作用。抗藥性複雜，與 pfmdr1 基因擴增/點突變、PfCRT、PfNHE 等相關。

quinine 在全治療或過量劑量呈劑量相關三聯毒性：

  • 金雞納中毒（cinchonism）：耳鳴、高音調聽力喪失、視覺障礙、頭痛、噁心嘔吐、姿勢性低血壓。

  • 低血糖：透過強力刺激胰島 beta 細胞引起高胰島素血症，重症瘧疾與懷孕時尤危險。

  • 低血壓：多因靜脈輸注過快。quinidine 心臟毒性更強，靜脈給藥宜心臟監測。「黑水熱（blackwater fever）」為罕見的過敏溶血反應。

  • 對重症 P. falciparum 須即用靜脈負荷劑量（可救命），口服續用 5–7 天，並合併 tetracycline、doxycycline 或 clindamycin 以增效。

Mefloquine#

  • Walter Reed 抗瘧計畫產物，4-quinoline methanol；對抗藥 P. falciparum 有高活性。為高效血液裂殖體殺滅劑，對肝期、配子體與 P. vivax 潛伏組織型無活性。
  • 抗藥性主要由 pfmdr1 基因擴增決定（也與 mefloquine、artemisinin 抗藥相關）。
  • 親脂、半衰期長（13–24 天），主要經糞便排除。

mefloquine 須權衡風險效益。化學預防劑量一般耐受良好（生動夢境常見），但治療劑量可在 10% 以上者出現顯著神經精神症狀；嚴重 CNS 毒性（抽搐、急性精神病、嚴重眩暈）治療後可達 0.5%。禁用於有抽搐、憂鬱、雙相情緒障礙等病史者。孕期安全性證據不足；齧齒動物高劑量有致畸性。

  • 應保留給抗藥 P. falciparum 與 P. vivax 的預防與治療，作為長期旅客的化學預防特別有用；與 artemisinin 合併於高抗藥區更有效。

Primaquine#

  • 8-aminoquinoline。獨特地作用於肝內紅血球外組織期以預防並治癒復發性瘧疾；亦對 P. falciparum 等配子體有殺滅活性，但對無性血液期無活性。
  • 機轉未明，可能轉為親電中間物作為氧化還原媒介，產生活性氧或干擾粒線體電子傳遞。
  • 吸收近 100%，半衰期約 7 小時，誘導 CYP1A2（與 warfarin 等併用須謹慎）。
  • 臨床用途：主要用於 P. vivax 與 P. ovale 的終末化學預防與根治（radical cure，殺滅 hypnozoite）；須與血液裂殖體殺滅劑（通常 chloroquine）併用以根除紅血球期。

primaquine 著名的副作用為溶血：治療或更高劑量可在 G6PD 缺乏者引起急性溶血與溶血性貧血（此 X 連鎖疾病影響全球逾 2 億人）。用藥前必須篩檢 G6PD；嚴重缺乏者禁用。亦可致變性血紅素血症（methemoglobinemia）。孕婦禁用。

  • Tafenoquine 為臨床評估中的 8-aminoquinoline，對 P. vivax 復發性肝期與多重抗藥 P. falciparum 無性血液期有活性。

磺胺類與碸類#

  • 磺胺為 p-aminobenzoic acid 類似物，競爭性抑制瘧原蟲 dihydropteroate synthase，與 DHFR 抑制劑合併增效。
  • 長效磺胺 sulfadoxine 與 pyrimethamine 的協同「抗葉酸」組合曾廣用，但單藥治療後抗藥性迅速出現（dihydropteroate synthase 點突變，如 Ala437Gly）。
  • sulfadoxine-pyrimethamine 仍用於非洲孕期間歇性預防治療，但在抗藥性擴增下憂慮日增。

四環素類與其他抗生素#

  • Tetracycline、doxycycline（與 lincosamide 類 clindamycin）為作用緩慢的血液裂殖體殺滅劑，經抑制寄生蟲質體蛋白轉譯的「延遲死亡」機轉作用，對 P. falciparum 較 P. vivax 活性高。
  • 因作用緩慢，不適合單藥治療；作為 quinine、quinidine 或 artesunate 的輔助可增效。僅 doxycycline 建議用於化學預防。

四環素類因對骨骼與牙齒的不良影響，不可給孕婦或 <8 歲兒童；此時 clindamycin 為合理替代。clindamycin 與 azithromycin 對幼童與孕婦安全。

化學預防與化療的原則與指引#

  • P. falciparum 對可用藥物日益抗藥，使藥物預防困難。chloroquine 仍對 P. ovale、P. malariae、P. knowlesi、多數 P. vivax 與敏感 P. falciparum 有效，但抗藥 P. falciparum 已是多數流行區的常態。
  • 重症病人可有高達 10¹² 寄生蟲；單點突變頻率約 10⁻⁹，故成功藥物或組合理想上不應因單點突變即抗藥。這強烈支持以兩種以上不同機轉的藥物合併，ACT 是目前最重要的合併治療。
  • 預防瘧疾不應以藥物取代簡單措施：避免黃昏與黎明的蚊蟲叮咬、使用含 ≥30% DEET 的驅蟲劑、睡在含 permethrin 的蚊帳內。

返自流行區的急性發燒病人須考慮瘧疾診斷。若確診，對脆弱族群（非免疫旅客、孕婦、幼童）應視為醫療急症。懷疑 P. falciparum 時須立即以快速作用的血液裂殖體殺滅劑治療，不應等待明確的寄生蟲學診斷，因臨床狀態可能迅速惡化、早期厚血片可能呈陰性。重症瘧疾的判準包括虛脫、意識障礙、呼吸窘迫、休克、肺水腫、黃疸、嚴重貧血、急性腎衰竭、寄生蟲血症 >5% 等。