概論#

發炎性腸道疾病（inflammatory bowel disease, IBD）是一群慢性、特發性的腸道發炎狀態，造成腹瀉、腹痛、出血、貧血與體重減輕，並可伴隨腸外表現（關節炎、僵直性脊椎炎、硬化性膽管炎、葡萄膜炎、壞疽性膿皮症、結節性紅斑）。

IBD 傳統分為兩大亞型：

  • 潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis）：自肛緣起始向近端延伸的連續性黏膜發炎，侷限於結腸（直腸炎、左側結腸炎或全結腸炎）。
  • 克隆氏症（Crohn’s disease）：可侵犯胃腸道任一部分（最常見迴盲瓣鄰近）的穿壁性發炎，呈非連續性（「跳躍區」），可致纖維化、狹窄或瘻管。

由於尚未找出單一致病異常，現行治療只能設法抑制廣泛的發炎反應；個別病人的反應有限且難預測。藥物治療的具體目標包括控制急性發作、維持緩解、處理特定併發症（如瘻管）。不同藥物適合不同目標：糖皮質素（glucocorticoid）是中重度發作的首選但不適合長期使用，azathioprine 等免疫抑制劑起效慢、適合長期維持。

IBD 的致病機轉#

  • 克隆氏症與潰瘍性結腸炎雖共享部分表現，但證據顯示其致病機轉根本不同。
  • 克隆氏症：穿壁性病灶，淋巴球與巨噬細胞浸潤、肉芽腫形成、黏膜下纖維化；細胞激素為 TH1 主導（IL-12、IL-23、interferon-γ、TNFα 增加）。
  • 潰瘍性結腸炎：表淺病灶，淋巴球與嗜中性球浸潤；發炎反應近似 TH2 路徑。
  • 調節型 T 細胞與促發炎的 TH17 細胞（產生 IL-17、IL-21、IL-22）在腸道發炎中扮演要角，尤其克隆氏症。
  • 基因分析發現 **NOD2（CARD15）**突變與白人家族性及偶發性克隆氏症相關；NOD2 為細菌感染的細胞內感測器。

以 Mesalamine（5-ASA）為基礎的治療#

化學、機轉與藥理特性#

  • 輕至中度潰瘍性結腸炎的第一線通常為 mesalamine（5-aminosalicylic acid, 5-ASA）。
  • 原型藥為 sulfasalazine（AZULFIDINE）：5-ASA 以偶氮鍵（azo bond）連接 sulfapyridine。偶氮鍵防止其在胃與小腸吸收，直到結腸細菌切斷後才釋出活性的 5-ASA。
  • 5-ASA 為治療活性部分，sulfapyridine 貢獻極少，卻造成多數不良反應。
  • mesalamine 雖為水楊酸，其療效似乎與抑制環氧化酶（cyclooxygenase）無關（傳統 NSAID 與 coxib 反而可能加重 IBD）。體外可見抑制 IL-1 與 TNFα、抑制脂氧合酶路徑、清除自由基、抑制 NF-κB 等多種作用。

第二代 5-ASA 製劑#

為保留 5-ASA 療效而避開 sulfapyridine 的副作用而開發：

  • 前驅藥（prodrug）：保留偶氮鍵，將 sulfapyridine 換成另一 5-ASA（olsalazine, DIPENTUM）或惰性化合物（balsalazide, COLAZIDE），作用部位類似 sulfasalazine（結腸）。
  • 包衣藥（coated drug）：延遲釋放型（PENTASA，釋放於整段小腸與結腸）或 pH 敏感包衣（ASACOL、LIALDA，釋放於迴腸末端與結腸）。

臨床用途#

  • 口服 sulfasalazine 對輕中度活動性潰瘍性結腸炎有效（反應率 60–80%）；對預防復發有用。
  • 新製劑療效相當但副作用較少，可提供較高劑量 mesalamine。
  • 在克隆氏症療效較不顯著；sulfasalazine 對維持緩解無效，olsalazine 與 balsalazide 因大致繞過小腸，對小腸克隆氏症無顯著作用。
  • 局部製劑（栓劑 ROWASA、灌腸 CANASA）對活動性直腸炎與遠端潰瘍性結腸炎有效（反應率 75–90%），優於局部 hydrocortisone。

藥物動力學#

  • 口服 sulfasalazine 約 20–30% 在小腸吸收，其餘 70% 抵達結腸，每克可產生約 400 mg mesalamine。
  • sulfapyridine 高脂溶性，自結腸快速吸收，經肝臟乙醯化；乙醯化表現型決定血中濃度與副作用機率（快速乙醯化者副作用較少）。
  • mesalamine 僅約 25% 自結腸吸收，腸腔內濃度極高。

不良反應#

  • sulfasalazine 副作用發生於 10–45% 患者，主要與 sulfa 部分相關：劑量相關的頭痛、噁心、疲倦；過敏反應含皮疹、Stevens-Johnson 症候群、肝炎、肺炎、溶血性貧血、骨髓抑制。可逆地減少精子數與活動力。抑制腸道葉酸吸收，常併用葉酸。
  • 新製劑耐受性佳，最常見為頭痛、消化不良、皮疹；olsalazine 易致腹瀉（10–20%）。
  • mesalamine 罕見但較嚴重者為間質性腎炎，應監測腎功能。

糖皮質素#

糖皮質素對急性發作有效，但用於 IBD 充滿挑戰，僅適用於中至重度 IBD。依反應分三類：

  • 類固醇反應型：1–2 週內改善，減量停藥後維持緩解（約 40%）。
  • 類固醇依賴型：減量時症狀復發（30–40% 為部分反應或依賴）。
  • 類固醇無反應型：高劑量長期仍不改善（15–20%）。

糖皮質素無法維持緩解（潰瘍性結腸炎或克隆氏症皆然），加上顯著副作用，應盡量限制使用期間與累積劑量。對類固醇無反應或依賴者，應考慮免疫抑制劑與抗 TNFα 治療。

  • 起始劑量約每日 prednisone 40–60 mg，數週至數月內減量；嚴重者靜脈給藥（methylprednisolone 或 hydrocortisone）。
  • 局部製劑（灌腸、泡沫、栓劑）副作用較少但療效較低，適用病灶侷限於直腸與左側結腸者。
  • Budesonide（ENTOCORT）：腸溶釋放的合成類固醇，用於迴盲部克隆氏症；因廣泛首渡肝代謝，全身性副作用較少（口服全身生體可用率僅 10%）。

免疫抑制劑#

數種原為癌症化療或器官移植免疫抑制而開發的藥物已用於 IBD；具體機轉不明，需審慎評估風險效益。

硫嘌呤衍生物#

  • **Mercaptopurine（6-MP）**與 **azathioprine（IMURAN）**為細胞毒性硫嘌呤，干擾嘌呤生合成、抑制細胞增殖。兩者皆為前驅藥：azathioprine 轉為 6-MP，再代謝為活性的 6-thioguanine 核苷酸。
  • 用於重度、類固醇抗性或依賴的 IBD；可維持兩種疾病的緩解，延緩克隆氏症術後復發，並治療克隆氏症瘻管。
  • 臨床反應需數週至數月，故急性期偏好起效較快的藥（mesalamine、糖皮質素、infliximab）；可視為省類固醇藥（steroid-sparing agent）。

不良反應分為特異質性、劑量相關與可能性三類，可影響高達 10% 患者：

  • 最嚴重的特異質反應為胰臟炎（約 5%）。
  • 主要劑量相關副作用為骨髓抑制，須密切監測血球計數。
  • 肝功能上升、罕見膽汁鬱積性肝炎。免疫抑制劑與感染、淋巴瘤（非何杰金氏淋巴瘤）風險相關。

代謝與藥物基因學#

mercaptopurine 有三條代謝途徑：

  • xanthine oxidase 轉為無活性的 6-thiouric acid。
  • **thiopurine methyltransferase（TPMT）**轉為 6-MMP。
  • HGPRT 轉為活性的 6-thioguanine 核苷酸。

約 1/300 人 TPMT 活性極低，代謝偏向 6-thioguanine 核苷酸，可嚴重抑制骨髓。部分專家在起始硫嘌呤治療前評估 TPMT 活性。此外，allopurinol 抑制 xanthine oxidase 會使 mercaptopurine 轉向活性代謝物，增加免疫抑制與毒性——併用 allopurinol 時劑量應降至標準的 25%。

Methotrexate#

  • 抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase），阻斷 DNA 合成；抗發炎效應可能涉及其他機轉。
  • 保留給類固醇抗性或依賴者；在克隆氏症可誘導並維持緩解，起效較硫嘌呤快。
  • IBD 用較高劑量（每週 15–25 mg）且採腸道外給藥（吸收較可預期）；大致已被生物製劑（抗 TNFα 抗體）取代。

Cyclosporine#

  • 鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor），對糖皮質素治療無效的重度潰瘍性結腸炎有效（靜脈 2–4 mg/kg/日，50–80% 病人於 7 天內顯著改善，有時避免緊急結腸切除）。
  • 須監測全血濃度維持 300–400 ng/mL。
  • 口服維持療效較差（腸道吸收有限）；多用於短期處理特定問題作為長期治療的橋接。
  • 其他評估中者含 tacrolimus、mycophenolate mofetil。

生物製劑#

抗 TNFα 製劑#

  • Infliximab（REMICADE）：嵌合型（25% 鼠、75% 人）抗 TNFα 免疫球蛋白。針對 TNFα——克隆氏症 TH1 反應的主要細胞激素之一。可結合膜結合型 TNFα 並造成這些細胞溶解。
    • 5 mg/kg 靜脈輸注，可降低約 2/3 中重度克隆氏症病人的急性發作頻率、促進腸皮膚瘻管閉合，並維持緩解。與 azathioprine 併用比單用更有效。亦對難治型潰瘍性結腸炎有效。

Infliximab 的考量：

  • 急性（發燒、寒顫、蕁麻疹、過敏性休克）與亞急性（血清病樣）輸注反應。抗 infliximab 抗體可降低療效（每年至少 10% 病人因失效或不耐而停藥）。

  • 增加呼吸道感染；尤須注意結核或其他肉芽腫感染的再活化。建議治療前以純化蛋白衍生物（PPD）篩檢潛伏結核，陽性者以 isoniazid 預防性治療。

  • 嚴重充血性心衰竭（NYHA III、IV 級）禁用；非何杰金氏淋巴瘤風險的顧慮；成本高昂。

  • Adalimumab（HUMIRA）：人源化重組 IgG1 抗 TNFα 單株抗體；對輕中度、重度與瘻管型克隆氏症有效，但無法救援對其他抗 TNFα 失效者。
  • Certolizumab pegol（CIMZIA）：聚乙二醇化人源化 Fab 片段，核准用於克隆氏症；免疫原性問題較 infliximab 小。
  • Etanercept（ENBREL）：TNFα 受體與 IgG1 Fc 的融合蛋白，對克隆氏症無效。

抗整合素製劑#

  • Natalizumab（TYSABRI）：人源化抗 α4-integrin（VLA-4）單株抗體，減少白血球外滲至發炎部位。2008 年核准用於中重度克隆氏症的誘導與維持緩解。

Natalizumab 帶有黑框警示：與其他免疫調節藥併用會增加**進行性多灶性白質腦病變（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）**風險，故禁與其他免疫調節劑併用。

抗生素與益生菌#

腸道黏膜上皮、正常菌群與免疫反應之間維持平衡；結腸細菌可能啟動或延續 IBD 發炎。

  • 抗生素用途：作為活動性 IBD 的輔助治療、治療克隆氏症特定併發症、預防術後復發。最常用 metronidazole、ciprofloxacin、clarithromycin，對侵犯結腸的克隆氏症較有益。metronidazole 對肛周病灶特別有效，並可延緩術後復發。
  • 益生菌（probiotics）：口服的有益凍乾細菌混合物，部分研究顯示對潰瘍性結腸炎與儲袋炎（pouchitis）有益，但研究規模小，作為主要治療的效用仍不明。

IBD 的支持性治療#

  • 止痛、抗膽鹼、止瀉藥扮演減輕症狀的支持角色。
  • 視需要補充口服鐵、葉酸、維生素 B12。
  • loperamide 或 diphenoxylate 可減少輕症病人的排便頻率與直腸急迫感。

止瀉藥與抗膽鹼藥（如 dicyclomine）在重度疾病禁用，因可能誘發毒性巨結腸（toxic megacolon）；懷疑阻塞時也應避免。

懷孕期的 IBD 治療#

  • 一般而言降低疾病活動度可提升生育力與妊娠結果；同時希望限制孕期用藥。
  • mesalamine 與糖皮質素為 FDA Category B，孕期常用且一般認為安全；methotrexate 明確禁用於孕婦。
  • 硫嘌呤免疫抑制劑使用較具爭議，但累積經驗未顯示明顯增加不良妊娠結果。

臨床總結#

  • 潰瘍性結腸炎：急性發作以結腸釋放型 5-ASA 治療，顯著發炎者加糖皮質素；輕症侷限直腸可局部給藥。維持治療主要為 5-ASA；復發者可用 azathioprine/mercaptopurine。
  • 克隆氏症：輕中度用 sulfasalazine、budesonide、口服皮質類固醇；5-ASA 在維持治療角色有限。頻繁復發者用免疫抑制劑；infliximab 對閉合瘻管特別有用，並日益用於急性發作。生物製劑維持緩解的效益須與不良反應風險權衡。