概論#

細胞外鈣（calcium, Ca²⁺）與磷酸（phosphate, Pi）的恆定由多種激素協調調節，最重要者為**副甲狀腺素（parathyroid hormone, PTH）**與 1,25-二羥維生素 D（calcitriol，骨化三醇），兩者經由對腎臟、腸道、骨骼的作用調節礦物質恆定。骨骼中磷酸與鈣以羥磷灰石 Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ 形式結合。

鈣磷恆定的激素調節#

副甲狀腺素（PTH）#

• PTH 為 84 胺基酸的單鏈多肽，生物活性在 N 端（殘基 1-27 為最佳結合與活性所需）。經由 PTH1R（亦結合 PTHrP）等 GPCR（偶聯 Gs 與 Gq）作用。
• 分泌調節：血漿 Ca²⁺ 為主要調節因子。鈣感應受體（calcium-sensing receptor, CaSR）為 GPCR，Ca²⁺ 占據時抑制 PTH 分泌（高血鈣抑制、低血鈣促進）——此為罕見的「細胞內 Ca²⁺ 升高反而抑制分泌」的例子。calcitriol 直接抑制 PTH 基因表現。
• 對骨骼：慢性升高的 PTH 增加骨吸收（catabolic），間歇性暴露則促進骨生成（anabolic）；主要標靶細胞為成骨細胞（osteoblast）。
• 對腎臟：增加 Ca²⁺ 再吸收、抑制磷酸再吸收（阻斷 NPT2a）、刺激 1α-羥化酶生成 calcitriol。
• 整合性調節：低血鈣刺激 PTH，增加腎 Ca²⁺ 保留、誘導腎 1α-羥化酶（增 calcitriol 而增腸鈣吸收）、增加骨鈣動員。

維生素 D#

• 維生素 D 實為激素而非維生素。包含膽鈣化醇（vitamin D3）與麥角鈣化醇（vitamin D2）。皮膚的 7-脫氫膽固醇經日光轉為 D3。
• 代謝活化：肝臟 25-羥化（生成 calcifediol, 25-OHD，主要循環型）→ 腎臟 1α-羥化生成活性型 calcitriol（1,25-(OH)₂D）。1α-羥化酶受 PTH、低磷、低鈣強力刺激。
• 經核受體 **維生素 D 受體（VDR）**作用：增加腸道 Ca²⁺ 與磷酸吸收與保留，與 PTH 協同動員骨礦物質。腸鈣吸收涉及 TRPV6 通道與 calbindin。

降鈣素（calcitonin）#

• 由甲狀腺濾泡旁 C 細胞分泌，作用大致與 PTH 相反（降鈣激素）。經降鈣素受體（CTR，GPCR）直接抑制蝕骨細胞（osteoclast）骨吸收，降低血鈣與血磷。鮭魚降鈣素較人類降鈣素強效且清除較慢。

FGF23 與 Klotho#

• 成纖維細胞生長因子 23（FGF23）為降磷激素，促進尿磷排泄並抑制腎臟活性維生素 D 生成；Klotho 為其訊號的必要輔因子。慢性腎病患者 FGF23 升高。

骨骼生理#

• 骨骼分皮質骨（cortical，佔 80%）與小樑骨（trabecular）；小樑骨表面積大，骨重塑與骨更新異常先見於此。
• 骨重塑（bone remodeling）：由「骨重塑單位」執行——蝕骨細胞吸收、成骨細胞重建，完整週期約 6 個月。每週期殘留微小骨缺損，終生累積為年齡相關的骨流失。
• 蝕骨細胞生成受 RANKL/RANK/OPG 系統調控：成骨細胞的 RANKL 結合蝕骨細胞前驅物的 RANK 誘導蝕骨細胞形成；成骨細胞分泌的骨保護素（OPG）作為誘餌受體抑制之。雌激素缺乏時 OPG 受抑制，骨吸收增加。

礦物質與骨代謝異常#

鈣#

• 高血鈣（hypercalcemia）：門診最常見原因為原發性副甲狀腺機能亢進；住院最常見為惡性腫瘤（PTH 相關蛋白 PTHrP、骨轉移、腫瘤分泌 calcitriol）。家族性良性高血鈣源於 CaSR 突變。
• 低血鈣（hypocalcemia）：可致手足搐搦（tetany）、感覺異常、喉痙攣、抽搐。原因含副甲狀腺機能低下（多為甲狀腺/頸部手術後）、假性副甲狀腺機能低下（Gsα 突變致 PTH 阻抗）、維生素 D 缺乏。

維生素 D 異常#

• 維生素 D 過多（hypervitaminosis D）：致高血鈣；接受 digoxin 者特別危險。
• 維生素 D 缺乏：兒童致佝僂病（rickets，骨與軟骨基質礦化失敗、長骨彎曲），成人致骨軟化症（osteomalacia，未礦化骨基質堆積）。
• 代謝性佝僂病：X 性聯低磷血症佝僂病（XLH，PHEX 突變）、維生素 D 依賴型佝僂病第 I 型（1α-羥化酶突變，對 calcitriol 反應）與第 II 型（VDR 突變，對維生素 D 抗性）、腎性骨營養不良。

骨質疏鬆（osteoporosis）#

• 低骨量與微結構破壞致輕微外傷即骨折，好發於脊椎體、遠端橈骨、近端股骨。
• 原發性分第 I 型（停經雌激素流失致小樑骨流失）與第 II 型（老化致皮質與小樑骨流失）；次發性源於系統疾病或藥物（糖皮質素、phenytoin）。

Paget 氏病#

• 骨重塑失序（先過度吸收後過度但失序的骨生成），新骨品質差致彎曲、應力性骨折、關節炎。

礦物質與骨代謝異常的藥物治療#

高血鈣的治療#

高血鈣可危及生命。患者常嚴重脫水（高血鈣損害腎濃縮機制），故須早期積極以等張食鹽水輸液（6-8 L/day）。袢利尿劑可增 Ca²⁺ 排泄，但在容積回補前禁用（否則加重脫水與高血鈣）。

• 糖皮質素（用於肉芽腫病、淋巴瘤、維生素 D 過多）、降鈣素（快但數日後脫逸）、靜脈雙磷酸鹽（pamidronate、zoledronate）為惡性腫瘤高血鈣的有效藥物。原發性副甲狀腺機能亢進的確定治療為副甲狀腺切除。

鈣與維生素 D 的治療用途#

• 嚴重低血鈣性搐搦以靜脈葡萄糖酸鈣（calcium gluconate）治療（不可肌肉注射或注入組織）。鈣鹽口服製劑：碳酸鈣（最常用）、檸檬酸鈣（吸收較佳）等。
• 維生素 D 臨床形式：calcitriol（活性型）、doxercalciferol、dihydrotachysterol、alphacalcidol、ergocalciferol。
• 抑制 PTH 但低/無高鈣活性的 calcitriol 類似物：paricalcitol、22-oxacalcitriol、calcipotriol（用於乾癬）——用於慢性腎病的次發性副甲狀腺機能亢進。
• 維生素 D 治療四大適應症：營養性佝僂病的預防與治療、代謝性佝僂病與骨軟化症（尤其慢性腎衰竭）、副甲狀腺機能低下、骨質疏鬆。

calcitriol 治療的主要毒性為高血鈣（伴或不伴高血磷），可能限制其抑制 PTH 的劑量。維生素 D 過多以立即停藥、低鈣飲食、糖皮質素、積極輸液治療。

降鈣素的治療用途#

• 用於高血鈣（但雙磷酸鹽為首選）、Paget 氏病、部分骨質疏鬆。鮭魚降鈣素有皮下注射與鼻噴劑型。長期使用可產生抗體。

雙磷酸鹽（bisphosphonates）#

• 為焦磷酸（pyrophosphate）類似物，中心碳接兩個膦酸基，對骨（尤其重塑中表面）有強親和力，廣泛用於蝕骨細胞介導的骨吸收疾病（骨質疏鬆、Paget 氏病、腫瘤性骨溶解、高血鈣）。
• 作用機轉：直接抑制蝕骨細胞——第一代（etidronate、clodronate、tiludronate）誘導蝕骨細胞凋亡；含氮的第二代（alendronate、pamidronate）與第三代（risedronate、zoledronate、ibandronate）抑制膽固醇生合成途徑（farnesyl 合成酶）所需的蛋白異戊烯化，效力高 10-10,000 倍。
• 製劑：alendronate、risedronate、ibandronate（口服，骨質疏鬆）；pamidronate、zoledronate（靜脈，高血鈣、骨轉移）。zoledronate 為首個核准每年一次靜脈治療骨質疏鬆者。

口服雙磷酸鹽生體可用率極低（<1-6%），須空腹配大量開水服用並保持直立 ≥30 分鐘，以免食道刺激/食道炎。嚴重的**顎骨壞死（osteonecrosis of the jaw）**與雙磷酸鹽使用相關（FDA 警示）。靜脈 zoledronate 可致嚴重低血鈣與腎毒性，輸注應 ≥15 分鐘並監測腎功能。

副甲狀腺素（teriparatide）#

• 間歇性給予 PTH 促進骨生成（合成代謝），與持續性 PTH 的骨流失相反。**teriparatide（hPTH 1-34）**核准用於嚴重骨質疏鬆。
• 每日一次皮下注射 20 μg。在停經後婦女增加 BMD 並降低脊椎與非脊椎骨折風險。

大鼠研究中 teriparatide 增加骨肉瘤（osteosarcoma）發生率（FDA 黑框警告）；Paget 氏病、不明原因鹼性磷酸酶升高、骨骺未閉合、骨骼放射治療史等基礎風險增加者不應使用；治療不應超過 2 年。

鈣感應受體擬似劑：cinacalcet#

• 鈣擬似劑（calcimimetics）擬似鈣對 CaSR 的刺激作用而抑制 PTH 分泌。cinacalcet（第 II 型擬似劑，異位調節劑）核准用於慢性腎病的次發性副甲狀腺機能亢進，以及副甲狀腺癌相關高血鈣。
• 主要不良反應為低血鈣（初始血鈣 <8.4 mg/dL 不應使用）；PTH <100 pg/mL 可能發生無動力性骨病變。經多種 CYP（3A4、2D6、1A2）代謝，須注意藥物交互作用。

骨質疏鬆的整合性預防與治療#

• 終生注意預防可顯著降低骨折風險：規律負重與肌力運動、充足鈣與維生素 D（兒童青少年達峰骨量；老年補充）、避免吸菸與過量飲酒。
• 藥物分抗吸收治療（雙磷酸鹽、雌激素、SERM raloxifene、降鈣素）與合成代謝治療（teriparatide）。
• 因骨重塑為偶聯過程，抗吸收藥最終亦降低骨生成速率，治療初期 BMD 增加反映重塑空間縮小至新穩態後達高原；故臨床試驗須至少 2 年。

此章圖表豐富，值得提取者包括：Figure 44-3（鈣恆定與 PTH/calcitriol 調節）、Figure 44-4（維生素 D 的光生物學與代謝途徑）、Figure 44-5（1α-羥化酶活性調節）、Figure 44-6（降鈣素/CGRP 基因的選擇性剪接）、Figure 44-8（骨重塑週期）、Figure 44-9（RANKL/RANK/OPG 與蝕骨細胞形成）、Figure 44-10（維生素 D 類似物）、Figure 44-11（焦磷酸與雙磷酸鹽結構）、Figure 44-12（cinacalcet 結構）、Figure 44-13（不同治療對腰椎 BMD 的相對療效）。