概論#
胰島（pancreatic islets）含五種內分泌細胞：分泌升糖素（glucagon）的 α 細胞、分泌胰島素（insulin）的 β 細胞、分泌體抑素（somatostatin）的 δ 細胞、分泌胰多肽的細胞，以及分泌飢餓素的 ε 細胞。胰島素與升糖素是治療糖尿病（diabetes mellitus）的重要藥物。
胰島素的合成、分泌與作用#
合成與分泌#
- 胰島素初合成為前胰島素原（preproinsulin），經處理為胰島素原（proinsulin）再為胰島素與 C 胜肽（C-peptide）；兩者等莫耳共同分泌。胰島素半衰期 5-6 分鐘（肝臟清除），C 胜肽約 30 分鐘，可用於評估 β 細胞分泌與區分內外源性高胰島素血症。
- β 細胞另分泌胰島澱粉樣多肽（islet amyloid polypeptide, IAPP / amylin），影響腸胃道蠕動與葡萄糖吸收速度。
- 葡萄糖刺激胰島素分泌機轉：葡萄糖經 GLUT 進入 β 細胞，經葡萄糖激酶（glucokinase，限速步驟）磷酸化，代謝升高 ATP，抑制 ATP 敏感性 K⁺ 通道（KATP channel，由 SUR1 與 Kir6.2 組成），使細胞去極化，開啟電壓依賴性 Ca²⁺ 通道，觸發胰島素胞吐。
- α2 腎上腺素受體抑制分泌；β2 受體與迷走神經刺激增強分泌。腸泌素（incretin）效應使口服葡萄糖比靜脈給予引起更大的胰島素分泌。
胰島素受體與作用#
- 胰島素受體為受體酪胺酸激酶，為兩個 α/β 次單元二聚體組成的異四聚體醣蛋白。
- 胰島素結合 α 次單元解除對 β 次單元酪胺酸激酶的抑制，磷酸化 IRS 與 Shc 等受質，啟動訊號級聯（Ras-MAPK 路徑介導生長；PI3K-Akt 路徑對葡萄糖轉運至關重要）。
- Akt2 介導 GLUT4 從細胞內囊泡轉位至質膜（骨骼肌、脂肪），促進葡萄糖攝取。
- 胰島素作用為合成代謝（promotes 葡萄糖、脂質、胺基酸的攝取、利用、儲存），抑制脂解、肝糖異生與蛋白分解。
糖尿病的病理生理與診斷#
診斷標準#
- 糖尿病症狀加隨機血糖 ≥11.1 mM（200 mg/dL），或空腹血糖 ≥7.0 mM（126 mg/dL），或口服葡萄糖耐受試驗 2 小時血糖 ≥11.1 mM，或 HbA1c ≥6.5%。
- 空腹血糖異常（IFG）、葡萄糖耐受不良（IGT）或 A1C 5.7-6.4% 為進展為糖尿病的高風險。
分類與致病機轉#
- 第 1 型糖尿病：佔 5-10%，自體免疫破壞 β 細胞致絕對或近絕對胰島素缺乏；HLA class II 基因為主要遺傳風險；β 細胞破壞 >80% 後出現高血糖。
- 第 2 型糖尿病：複雜的多基因症候群，**胰島素分泌受損與胰島素阻抗（insulin resistance）**並存；約 80% 患者過重或肥胖；β 細胞功能與質量漸進下降。胰島素阻抗與內臟/肝/肌肉脂肪堆積、脂肪細胞激素（TNF-α、IL-6 等）有關。
- 其他類型：青少年成人型糖尿病（MODY，如 glucokinase、HNF 突變）、新生兒糖尿病（KATP 通道突變）、內分泌病、藥物誘發（糖皮質素、非典型抗精神病藥、pentamidine、菸鹼酸等）。
- 妊娠糖尿病。
併發症#
- 微血管併發症（糖尿病特有）：視網膜病變、腎病變、神經病變。
- 大血管併發症：動脈粥狀硬化相關事件（心肌梗塞、中風）。
美國糖尿病為成人失明、需透析/移植的腎衰竭、非外傷性下肢截肢的首要原因。多數併發症可經持續近正常化血糖而預防、延遲或減少。
糖尿病的治療#
治療目標為緩解高血糖症狀、預防或減少急慢性併發症。需多專業團隊與患者參與。血糖控制以短期（自我血糖監測）與長期（A1C 反映 3 個月、果糖胺反映 2 週）指標評估。
ADA 建議 A1C 目標 <7.0%，但應依年齡、病程、餘命、共病個別化。對合併動脈粥狀硬化的第 2 型患者，極積極降糖（A1C 近 6.0）未顯示益處。完整糖尿病照護還包含積極治療血壓與血脂異常。
非藥物面向：醫學營養治療、運動、減重手術（bariatric surgery）。
胰島素治療#
胰島素為幾乎所有第 1 型與許多第 2 型患者的治療主軸。可靜脈、肌肉、皮下給藥，長期治療以皮下注射為主。
製劑依作用時間分類（Table 43-5）：
- 速效（rapid-acting）類似物：aspart、glulisine、lispro——胺基酸修飾減少自我聚合，餐前 ≤15 分鐘注射，起效快、低血糖（尤其夜間）較少。
- 短效（regular）：水溶液中為六聚體，餐前 30-45 分鐘注射，可靜脈/肌肉給藥。
- 長效類似物：glargine（酸性 pH，皮下中性環境聚集而緩慢釋放，無峰值、覆蓋 24 小時）、detemir（肉豆蔻醯化、結合白蛋白延長作用，常需每日兩次）。
- NPH（中效）：與鋅及魚精蛋白複合的懸浮液。
- 混合製劑（如 70/30 NPH/regular）。
給藥方式：皮下注射（筆型裝置）、連續皮下胰島素輸注（CSII，胰島素幫浦，僅用速效胰島素）。吸收受注射部位（腹壁最快）、皮下血流、運動等影響。
胰島素分泌促進劑與口服降血糖藥#
KATP 通道調節劑：磺醯尿素類（sulfonylureas）#
- 機轉：結合 β 細胞 KATP 通道的 SUR 並抑制之，使去極化而促進胰島素分泌（Figure 43-3）。
- 第二代（較強效）：glyburide、glipizide、glimepiride。第一代（tolbutamide 等）現少用。
- 用於第 2 型糖尿病；50-80% 適當選擇的患者有反應；部分患者初期有效後失效（次發性失效，多因 β 細胞功能進展性衰退）。
磺醯尿素類最重要的不良反應為低血糖（甚至昏迷），尤其是肝腎功能不良的老年人使用長效藥。常致體重增加 1-3 kg。glyburide 在肌酐廓清率 <50 mL/min 或老年人不建議使用；glipizide、glimepiride 在老年人較安全。
KATP 通道調節劑：非磺醯尿素類（meglitinides）#
- repaglinide（苯甲酸衍生物）與 nateglinide（D-苯丙胺酸衍生物）：同樣關閉 KATP 通道刺激胰島素分泌，起效快、半衰期短，餐前使用主要降低餐後血糖。
AMPK 活化劑：metformin（雙胍類 biguanide）#
- 機轉：活化 AMP 依賴性蛋白激酶（AMPK），刺激脂肪酸氧化與葡萄糖攝取，**主要抑制肝臟葡萄糖生成（肝糖異生）**並改善胰島素敏感性；單獨使用罕見低血糖、不致增重。
- 為第 2 型糖尿病的一線首選藥物；可單用或與幾乎所有其他療法併用。
- 不良反應：腸胃道（噁心、腹瀉、腹脹，多隨時間消退）、維生素 B12 下降。
metformin 與**乳酸性酸中毒（lactic acidosis）**相關（罕見，多見於合併組織灌流不良的情況如敗血症、心肌梗塞、腎衰竭）。肌酐廓清率 <50 mL/min、嚴重肺病、失代償心衰竭、嚴重肝病、慢性酗酒不應使用；放射顯影劑檢查前與重病住院時應先停用。
PPARγ 活化劑：thiazolidinediones（glitazones）#
- rosiglitazone、pioglitazone：為過氧化體增殖活化受體 γ（PPARγ）的配體，胰島素增敏劑，促進脂肪細胞分化、增加組織胰島素敏感性，需有胰島素才有藥理活性（不用於第 1 型）。
- 不良反應：體重增加（皮下脂肪）、水腫、黃斑部水腫、骨折風險（女性）、貧血。
thiazolidinediones 最受關注的不良反應為充血性心衰竭（血漿容積擴張，發生率可達 2 倍），中重度心衰竭禁用。rosiglitazone（非 pioglitazone）可能增加心血管事件風險，受到嚴格限制（歐洲已停售）。第一個上市的 troglitazone 因致命肝衰竭撤市。
GLP-1 為基礎的藥物#
腸泌素 GLP-1 與 GIP 餐後釋放刺激胰島素分泌。GLP-1 的促胰島素效應葡萄糖依賴（空腹時極微，故低血糖風險低），並抑制升糖素、延緩胃排空、減少食慾。GLP-1 被 DPP-4 快速失活（半衰期 1-2 分鐘）。
- GLP-1 受體促效劑：exenatide（exendin-4，每日兩次皮下注射）、liraglutide（每日一次）——改善血糖並減重（平均 2.5-4 kg）。不良反應：噁心、嘔吐（常見，隨時間減輕）；與磺醯尿素併用增加低血糖；可能與胰臟炎相關。
- DPP-4 抑制劑：sitagliptin、saxagliptin、vildagliptin——增加內源性 GLP-1 與 GIP，每日口服一次，不致增重、單用不致低血糖。
其他降血糖藥#
- α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitors）：acarbose、miglitol——抑制腸刷狀緣 α-葡萄糖苷酶，減緩碳水化合物吸收、降低餐後血糖。不良反應：脹氣、腹瀉、腹脹；單用不致低血糖；若併用胰島素/促分泌劑發生低血糖須用葡萄糖（非蔗糖）治療。
- pramlintide（amylin 類似物）：餐前皮下注射，經後腦 amylin 受體減少升糖素釋放、延緩胃排空、產生飽足感；輔助餐時胰島素，不良反應為噁心與低血糖。
- 膽酸結合樹脂：colesevelam——機轉未明，輔助治療第 2 型糖尿病（A1C 降約 0.5%）。
- bromocriptine（CYCLOSET）：多巴胺受體促效劑，效果不大。
第 2 型糖尿病的合併藥物治療#
依治療演算法（Figure 43-11）：diabetes education + 醫學營養治療 + 運動 + metformin 為起始；未達標時加第二種口服藥；再加第三種口服藥或基礎胰島素（常於睡前）。基礎胰島素加口服藥可同時控制空腹與餐後血糖。
新興療法：第 1 型的免疫調節（抗 CD3、CD20、CD25 單株抗體）；第 2 型的 SGLT2 抑制劑（增加尿糖排泄）、glucokinase 活化劑、11β-HSD1 抑制劑。
低血糖#
健康人罕有血糖 <3.5 mM，因高度適應的神經內分泌反調節系統。低血糖兩大臨床情境為糖尿病治療所致，以及胰島素瘤等不當內源性胰島素分泌。
- 反調節階層：血糖約 70 mg/dL 時先抑制內源性胰島素分泌；其後釋放反調節激素（腎上腺素、升糖素、生長激素、皮質醇、正腎上腺素）。
- 症狀：自律神經（出汗、飢餓、心悸、顫抖、焦慮）先於神經低血糖症狀（意識混亂、無力、嗜睡、意識喪失）。
低血糖是糖尿病治療最常見且嚴重的不良事件，以胰島素治療最顯著。長病程患者升糖素反應變差而依賴腎上腺素，若合併自律神經病變則嚴重低血糖增加。患者應認識症狀、攜帶易服用的葡萄糖與識別卡。
治療低血糖的藥物#
- 輕中度：口服 15 g 碳水化合物（葡萄糖）。嚴重：靜脈葡萄糖或注射升糖素。
- glucagon：29 胺基酸單鏈多肽，經 GPCR-Gs-cAMP 作用於肝臟，用於嚴重低血糖（1 mg IV/IM/SC，肌肉為急救首選）；作用短暫，肝糖耗竭時可能無效。亦用於放鬆腸道供放射檢查。
- diazoxide：苯并噻二嗪衍生物，作用於 β 細胞 KATP 通道抑制胰島素分泌（與磺醯尿素相反），用於慢性/復發性低血糖（如無法手術的胰島素瘤、新生兒高胰島素血症）。
其他胰島激素#
- somatostatin：經 SSTR1-5 抑制多種內分泌與外分泌（TSH、GH、胃泌素、胰島素、升糖素等）；半衰期短不能直接治療用。
- 長效類似物 octreotide、lanreotide：用於類癌瘤、升糖素瘤、VIP 瘤、肢端肥大症；亦用於磺醯尿素引起的嚴重低血糖、食道靜脈瘤出血。慢性使用常見膽囊異常。
此章圖表極豐富，值得提取者包括：Figure 43-2（胰島素的合成與處理）、Figure 43-3（β 細胞胰島素分泌調節與藥物作用位點）、Figure 43-4（胰島素訊號路徑）、Figure 43-5（第 2 型糖尿病病理生理）、Figure 43-7（胰島素類似物的修飾）、Figure 43-8（常用胰島素治療方案）、Figure 43-9（前升糖素原的處理）、Figure 43-10（DPP-4 抑制的藥理）、Figure 43-11（第 2 型糖尿病治療演算法）、Figure 43-12（低血糖治療），以及 Table 43-1（診斷標準）、Table 43-2（糖尿病分類）、Table 43-5（胰島素製劑性質）、Table 43-6（胰島素分泌促進劑）、Table 43-9（各類降糖藥比較）。