概論#

睪固酮（testosterone）是男性主要分泌的雄性素（androgen），由睪丸 Leydig 細胞合成。女性的睪固酮主要由黃體與腎上腺皮質合成，量遠低於男性。睪固酮的前驅物雄烯二酮（androstenedione）與去氫表雄固酮（dehydroepiandrosterone, DHEA）為弱雄性素，可在週邊轉化為睪固酮。

  • 男性血清睪固酮約 500-700 ng/dL，女性約 30-50 ng/dL。
  • 隨年齡增長男性睪固酮逐漸下降，SHBG 上升，80 歲時總睪固酮約為 20 歲的 80%、游離睪固酮約 40%。

分泌與運送#

  • **LH（luteinizing hormone）**為男性睪固酮分泌的主要刺激（FSH 可能增強之）。GnRH 正向調節 LH，睪固酮對 LH 形成負回饋。
  • LH 與睪固酮皆脈衝式且具日夜節律分泌，血漿濃度晨間（約 8 AM）最高、晚間最低。
  • **性激素結合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）**以高親和力結合約 40% 循環睪固酮（不具生物活性）；白蛋白以低親和力結合約 60%，僅約 2% 為游離型。

睪固酮的代謝#

睪固酮在不同組織經代謝為兩種活性類固醇，介導其多樣作用：

  • 5α-還原酶（5α-reductase）將睪固酮轉為二氫睪固酮（dihydrotestosterone, DHT）；DHT 與雄性素受體親和力更高、活化基因更有效。5α-還原酶有兩型：type I（非生殖皮膚、肝、骨）與 type II（泌尿生殖組織與生殖皮膚）。
  • 芳香酶（aromatase, CYP19）將睪固酮轉為雌二醇（estradiol），佔男性循環雌二醇約 85%。
  • 睪固酮在肝臟代謝為無活性的雄固酮（androsterone）與本膽烷醇酮（etiocholanolone）。

雄性素的作用機轉#

睪固酮與 DHT 經單一**雄性素受體（androgen receptor, NR3A）**作用，屬核受體超家族。

  • 受體含一段長度可變的多麩醯胺酸重複（polyglutamine repeat，較短時活性增加）、雙鋅指 DNA 結合域與配體結合域。
  • 無配體時受體位於細胞質與熱休克蛋白結合；結合配體後解離、二聚化、進入細胞核，結合雄性素反應元素並招募輔活化子作為轉錄因子複合物。

雄性素受體突變的後果具示範意義：突變導致對睪固酮阻抗（雄性化不全）；CAG 重複擴增導致 Kennedy 氏病（脊髓延髓肌肉萎縮症）；雄性素受體變化亦可能解釋前列腺癌經雄性素剝奪治療後最終轉為雄性素非依賴的現象。

睪固酮的作用可分為三類：直接經雄性素受體、經 DHT、經雌二醇（如骨骺癒合、骨密度、男性性慾部分由雌二醇介導——芳香酶或雌激素受體缺陷的男性骨骺不癒合、骨質疏鬆）。

各生命階段的作用#

  • 子宮內：胎兒睪丸於約第 8 週開始分泌睪固酮，刺激 Wolffian 管分化為男性內生殖器（副睪、輸精管、精囊）；經 DHT 促成外生殖器（陰莖、陰囊、前列腺）發育。
  • 青春期：FSH/LH 增加刺激睪丸，睪固酮上升促成陰莖增大、性毛生長、皮膚變粗、肌肉量與力量增加、骨骺生長衝刺與成熟、紅血球生成增加、聲帶變厚、性慾發展。
  • 成年期：維持男性特徵；DHT 經 type II 5α-還原酶介導良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia）；前列腺癌依賴雄性素刺激。
  • 老化：睪固酮逐漸下降，可能造成能量、性慾、肌肉量與力量、骨密度下降，並導致胰島素阻抗、軀幹肥胖、血脂異常。

雄性素缺乏的後果#

依缺乏發生的生命階段與程度而異：

  • 胎兒期（第一孕期）：性分化不全，完全缺乏致全女性外生殖器。
  • 青春期前：青春期無法完成；若生長激素正常而睪固酮不足，長骨持續生長致**閹人樣（eunuchoid）**比例；可出現男性女乳症（gynecomastia）。
  • 青春期後：睪固酮依賴特徵依缺乏程度與時間退化；性慾與能量於 1-2 週內下降，紅血球比容於數月內顯著下降。

治療用雄性素製劑#

口服睪固酮因肝臟快速代謝而無效，多數製劑設計為繞過肝臟代謝。

  • 睪固酮酯類（testosterone esters）：如 enanthate、cypionate，溶於油中肌肉注射每 2-4 週一次；undecanoate 經淋巴循環吸收可口服或長效注射。
  • 17α-烷基化雄性素（alkylated androgens）：17α 位加烷基減緩肝臟代謝使口服有效（methyltestosterone、oxandrolone、stanozolol、fluoxymesterone、danazol）。

17α-烷基化雄性素具肝毒性（膽汁鬱積、罕見肝紫斑症 peliosis hepatis、罕見肝細胞癌），且較易降低 HDL 膽固醇；原生睪固酮無此肝毒性。

  • 經皮給藥系統：貼片、凝膠（ANDROGEL、TESTIM）、口頰錠，提供較注射穩定的血中濃度。
  • 選擇性雄性素受體調節劑（SARMs）：非類固醇分子，對肌肉與骨的作用大於前列腺，部分已進入人體試驗。

雄性素的治療用途#

  • 男性性腺低下（male hypogonadism）：最確立的適應症。目標為使血清睪固酮盡量接近正常範圍。原生睪固酮在劑量不過量時無「副作用」；劑量過量會引起紅血球增多、鈉水滯留。
  • 男性老化：對血清偏低者提高睪固酮可增加骨密度、瘦體組織、減少脂肪，但是否惡化前列腺增生或前列腺癌尚不確定。
  • 分解代謝/消耗狀態：對 AIDS 相關肌肉消耗合併睪固酮偏低者可增加肌肉量與力量。
  • 遺傳性血管性水腫（angioedema）：17α-烷基化雄性素（stanozolol、danazol）刺激肝臟合成 C1 酯酶抑制劑可預防發作。
  • 血液惡液質：danazol 偶用於難治性溶血性貧血與特發性血小板減少性紫斑。

增進運動表現的用途：所有雄性素皆會抑制促性腺激素分泌，因而抑制內源性睪丸功能、降低生育力與睪丸體積；高劑量造成紅血球增多、可芳香化者引起男性女乳症。女性與兒童使用會雄性化（多毛、痤瘡、聲音改變），兒童骨骺過早閉合致生長停滯。FDA 反對使用聲稱含類固醇的健美產品。tetrahydrogestrinone（THG）為為逃避檢測而設計的強效雄性素。

  • 男性避孕：雄性素抑制 LH 進而降低睪丸內睪固酮，抑制精子生成；研究方向為孕激素加生理劑量睪固酮。

抗雄性素（Anti-Androgens）#

睪固酮分泌抑制劑#

  • GnRH 類似物：「超活性」促效劑反覆給予可下調 GnRH 受體；GnRH 拮抗劑 abarelix（已撤市）不會短暫增加性類固醇，適用於不容腫瘤生長刺激的前列腺癌患者。
  • ketoconazole 等咪唑類抗黴菌藥抑制 CYP 而阻斷類固醇合成，因肝毒性與腎上腺功能不足風險一般不用於此目的。

雄性素作用抑制劑#

  • 雄性素受體拮抗劑：flutamide、bicalutamide、nilutamide。單用時因 LH 反饋升高睪固酮而效力有限，主要與 GnRH 類似物併用治療轉移性前列腺癌（阻斷不受 GnRH 類似物抑制的腎上腺雄性素）。flutamide 可治女性多毛但有肝毒性風險。
  • spironolactone：醛固酮抑制劑，亦為弱雄性素受體拮抗劑；男性使用常致男性女乳症，可用於女性多毛（中度有效）。
  • cyproterone acetate：孕激素兼弱抗雄性素（美國未核准）。
  • 5α-還原酶抑制劑：finasteride（抑制 type II）、dutasteride（抑制 type I 與 II）。阻斷睪固酮轉為 DHT，用於良性前列腺增生（縮小前列腺體積、增加尿流速），副作用為陽痿（少見）與男性女乳症（更少）。finasteride 亦核准用於男性型禿髮（PROPECIA）。

此章圖表值得提取者包括：Figure 41-1（Leydig 細胞睪固酮合成途徑）、Figure 41-2（自胚胎至老年的血清睪固酮濃度）、Figure 41-3（睪固酮代謝為活性與無活性代謝物）、Figure 41-4（睪固酮直接作用與經 DHT/雌二醇的間接作用）、Figure 41-5（雄性素受體結構）、Figure 41-6（治療用雄性素結構）、Figure 41-7（三種睪固酮製劑的藥動學曲線）。