概論#

雌激素（estrogens）與黃體素/孕激素（progestins）是女性主要的性腺類固醇激素，調控生殖系統發育、月經週期，並對骨骼、心血管、肝臟、中樞神經等多種組織具代謝作用。本章涵蓋兩者的生理藥理作用、選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）、抗雌激素、抗黃體素，以及荷爾蒙避孕藥。

雌激素#

生合成與來源#

  • 雌激素由雄性素（androgens）經芳香酶（aromatase）轉化而來：睪固酮（testosterone）→ 雌二醇（estradiol），雄烯二酮（androstenedione）→ 雌酮（estrone）。
  • 停經前主要由卵巢產生；停經後主要來源為脂肪組織基質（由腎上腺 DHEA 合成雌酮）；男性雌激素主要來自週邊 C19 類固醇芳香化。
  • 妊娠時胎盤利用胎兒 DHEA 大量生成雌酮與雌三醇（estriol）；孕婦尿與懷孕母馬尿為天然雌激素來源（結合型馬雌激素 conjugated equine estrogens）。

生理與藥理作用#

  • 發育作用：負責女孩青春期變化與第二性徵——陰道、子宮、輸卵管生長，乳房發育，骨骼塑形與長骨青春期生長衝刺及骨骺癒合。男性雌激素缺乏會延遲骨骼成熟與骨骺癒合。
  • 月經週期的神經內分泌調控：下視丘 GnRH 脈衝產生器以脈衝式釋放 GnRH，刺激腦下垂體釋放 LH 與 FSH，調控卵巢產生雌激素與孕酮並形成回饋。濾泡期雌激素抑制促性腺激素；週期中雌二醇持續升高（>150-200 pg/mL 約 36 小時）轉為正回饋觸發排卵前 LH 突增。
  • 代謝作用：
    • 骨骼：對骨量有正面效應，主要透過減少蝕骨細胞（osteoclast）數量與活性、增加骨保護素（osteoprotegerin, OPG）；雌激素為停經後預防骨折的有效藥物。
    • 脂蛋白：升高 HDL、降低 LDL 與脂蛋白 A。
    • 凝血：增加凝血因子 II、VII、IX、X、XII，降低抗凝因子蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶 III；同時影響纖溶途徑。
    • 增加膽汁膽固醇飽和度，導致部分婦女膽結石增加。

受體與作用機轉#

  • 雌激素受體有兩型：ERα（ESR1，富集於女性生殖道、乳腺、下視丘）與 ERβ（ESR2，富集於前列腺、卵巢）。皆為配體活化的核轉錄因子。
  • 配體結合後受體與 HSP90 解離、二聚化，結合雌激素反應元素（EREs），招募輔活化子複合物（SWI/Snf、p160/SRC、p300/CBP）調控轉錄；亦可經 Sp1、AP-1 蛋白交互作用調控無 ERE 的基因。
  • 部分受體位於細胞膜（caveolae），介導 MAPK 等快速非基因效應。

藥物動力學#

  • 可口服、注射、經皮、局部給藥。口服包含雌二醇、結合型雌激素、乙炔雌二醇（ethinyl estradiol）；乙炔基取代抑制肝臟首渡代謝。
  • 經皮貼片提供穩定血中濃度並避免肝臟首渡效應（對肝臟蛋白合成、脂蛋白影響較小）。
  • 雌二醇經 17β-羥類固醇脫氫酶轉為雌酮，再轉雌三醇（主要尿中代謝物）。

不良反應與警示#

雌激素的主要風險為癌症、血栓栓塞性疾病與膽囊疾病。孕婦不應使用雌激素——母親妊娠第一孕期服用 diethylstilbestrol（DES）的女性後代陰道/子宮頸透明細胞腺癌發生率增加，亦可能增加後代生殖道非惡性異常。

停經後使用未對抗（unopposed）雌激素使子宮內膜癌風險增加 5-15 倍；合併使用黃體素可預防此風險，現為標準作法。WHI 與 Million Women Study 顯示雌激素-黃體素合併治療使乳癌風險小幅但顯著上升（主要歸因於 medroxyprogesterone）；單用雌激素（無子宮者）乳癌風險未增加甚至略降。

  • HERS 與 WHI 試驗顯示荷爾蒙治療對動脈粥狀硬化性心臟病無次級預防作用；保護作用僅見於停經 10 年內開始治療者。
  • 口服雌激素確會增加血栓栓塞疾病風險（絕對風險小但顯著）。

治療用途#

兩大用途為停經後荷爾蒙治療（menopausal hormone therapy, MHT）與複方口服避孕藥成分。

  • MHT 的確立益處：緩解血管舒縮症狀（熱潮紅 hot flashes）、預防骨折、改善泌尿生殖道萎縮。
  • 規則：無論藥物或方案，MHT 應使用達成治療目標的最低劑量與最短期間。有子宮者須加黃體素；已切除子宮者可單用雌激素。
  • 卵巢發育不全（如 Turner 症候群）以雌激素治療複製青春期事件。

選擇性雌激素受體調節劑與抗雌激素#

SERMs 具組織選擇性作用——在某些組織（骨、腦、肝）產生有益的雌激素作用，在乳房與子宮內膜則為拮抗作用。機轉源於不同配體誘導 ER 構形改變，差異性招募輔活化子/輔抑制子。

  • Tamoxifen：三苯乙烯類，用於 ER 陽性乳癌治療與高危婦女的初級預防（治療 5 年使復發降 50%）。對骨有抗吸收（agonist）作用；但在子宮具雌激素活性，使子宮內膜癌風險增 2-3 倍，並增加血栓栓塞風險。常見副作用為熱潮紅。
  • Raloxifene：苯并噻吩類，主要用於骨質疏鬆的預防與治療及降低高危停經婦女侵襲性乳癌風險；對骨為促效劑、不刺激子宮內膜增生，但不緩解血管舒縮症狀，增加深部靜脈栓塞風險。
  • Toremifene：作用類似 tamoxifen。

抗雌激素（純拮抗劑）：

  • Clomiphene：用於無排卵婦女的不孕治療，經阻斷雌激素對腦下垂體的抑制作用增加 FSH/LH 而促排卵。副作用：卵巢過度刺激、多胎妊娠增加、卵巢囊腫。
  • Fulvestrant：雌二醇 7α 衍生物，純抗雌激素，增加 ERα 蛋白降解，用於 tamoxifen 抗性乳癌。

雌激素合成抑制劑#

**芳香酶抑制劑（aromatase inhibitors）**選擇性阻斷雌激素生成：

  • 類固醇型（type I，自殺型不可逆抑制）：exemestane。
  • 非類固醇型（type II，可逆）：anastrozole、letrozole。
  • 用於乳癌的一線或 tamoxifen 後的二線治療，於停經婦女輔助治療優於 tamoxifen，且不增加子宮癌或靜脈血栓風險；但會引起熱潮紅、缺乏 tamoxifen 維持骨密度的益處（常合併雙磷酸鹽）。

黃體素/孕激素（Progestins）#

分類#

  • **天然孕酮（progesterone）**與 17α-乙醯氧基孕酮衍生物（pregnane 系，如 medroxyprogesterone acetate, MPA、megestrol acetate）——選擇性孕激素活性。
  • 19-去甲睪固酮衍生物：estrane 系（norethindrone 等，具雄性素活性）與 gonane 系（norgestrel/levonorgestrel、norgestimate、desogestrel，雄性素活性較低）——多數口服避孕藥的孕激素成分。
  • drospirenone：螺內酯（spironolactone）衍生物，具抗礦皮質素與抗雄性素特性。

生理與藥理作用#

  • 神經內分泌：黃體期孕酮降低 GnRH 脈衝頻率，為含孕激素避孕藥的主要作用機轉。
  • 生殖道：降低雌激素驅動的子宮內膜增生，使內膜轉為分泌型；週期末孕酮驟降為月經來潮的主要決定因素；使子宮頸黏液變稠、減少精子穿透；維持妊娠至關重要。
  • 乳腺：與雌激素共同促進腺泡增生發育。
  • 代謝：增加基礎胰島素，刺激脂蛋白脂酶活性與脂肪沉積；MPA 會減弱雌激素對 HDL 的有益效果。

作用機轉#

單一基因編碼兩個異構型 PR-A 與 PR-B。配體結合後 HSP 解離、受體磷酸化、二聚化，結合孕酮反應元素（PREs）。多數細胞中 PR-B 介導刺激活性，PR-A 抑制之。

藥物動力學#

  • 孕酮首渡代謝快（微粒化口服製劑、注射、陰道凝膠、子宮內裝置）。
  • 19-去甲類固醇因 C17 乙炔基取代而口服活性佳。孕酮血漿半衰期約 5 分鐘，合成孕激素半衰期較長（norethindrone ~7 小時、MPA ~24 小時）。

治療用途#

  • 最常見用途為避孕（單用或合併雌激素）與停經後荷爾蒙治療。
  • 診斷次發性無月經（口服孕激素 5-7 天，若有內源性雌激素則出現撤退性出血）。
  • 防止未對抗雌激素引起的子宮內膜增生與癌變。
  • levonorgestrel 用於性交後緊急避孕（72 小時內，單次 1.5 mg）。

抗黃體素與孕酮受體調節劑#

  • Mifepristone（RU-486）：19-去甲孕激素衍生物，孕酮受體與糖皮質素受體的競爭性拮抗劑（屬孕酮受體調節劑 PRM）。早孕期使用造成蛻膜崩解、胚囊脫離、子宮頸軟化。
    • 治療用途：與 misoprostol 等前列腺素併用終止早期妊娠（≤49 天，成功率 >90%）；最嚴重不良反應為陰道出血。

      因抗糖皮質素活性，接受長期糖皮質素治療者不應使用 mifepristone；高劑量可致腎上腺功能不足。

  • Ulipristal acetate：19-去甲孕酮衍生物，選擇性孕酮受體調節劑（SPRM，部分促效劑）。用於緊急避孕，主要經抑制 LH 釋放與卵泡破裂抑制排卵；性交後 120 小時（5 天）內仍有效，較 levonorgestrel 更具彈性。

荷爾蒙避孕藥#

類型#

  • 複方口服避孕藥（combination oral contraceptives）：含雌激素加孕激素，理論效力約 99.9%。分單相、雙相、三相，通常 21 天活性藥加 7 天安慰劑。現代低劑量製劑雌激素含量 20-50 μg（多為 30-35 μg 乙炔雌二醇）。另有經皮貼片與陰道環。
  • 單用孕激素避孕（progestin-only）：迷你藥丸（minipill）、皮下植入（levonorgestrel、etonogestrel）、長效注射 MPA（DEPO-PROVERA，每 3 個月）、釋放孕激素的子宮內裝置（IUD）。

作用機轉#

  • 複方避孕藥主要經抑制排卵：抑制 LH/FSH、消除週期中 LH 突增。雌激素與孕激素協同抑制排卵更一致。孕酮降低 GnRH 脈衝頻率為關鍵。
  • 單用孕激素僅 60-80% 週期抑制排卵，主要靠增稠子宮頸黏液與改變子宮內膜阻礙著床；注射 MPA 血中濃度足以抑制排卵。

不良反應#

早期高劑量避孕藥的不良反應包括心血管效應（高血壓、心肌梗塞、出血/缺血性中風、靜脈血栓栓塞）、乳癌/肝細胞癌/子宮頸癌，以及內分泌代謝效應。現代低劑量製劑對無危險因子婦女風險極小。吸菸或有血栓傾向者風險顯著增加。

  • 靜脈血栓栓塞相對風險增約 28%，但絕對增幅小（無危險因子者基礎發生率低）；經皮避孕貼片的雌激素暴露較高、血栓風險增加。
  • 有益效果：降低卵巢癌、大腸直腸癌與子宮內膜癌風險。

此章圖表豐富，值得提取者包括：Figure 40-1（雌激素生合成途徑）、Figure 40-2（女性促性腺激素分泌的神經內分泌調控）、Figure 40-3（人類月經週期的激素關係，含 LH/FSH/E2/孕酮與子宮內膜變化）、Figure 40-4（雌激素受體作用與激動/拮抗機轉）、Figure 40-5（各種孕激素結構特徵），以及各 SERM/抗孕激素結構式與 Table 40-1。

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