概論#

甲狀腺激素（thyroid hormone）對正常發育（尤其中樞神經系統）至關重要，在成人維持代謝恆定並影響幾乎所有器官系統。甲狀腺激素含碘（iodine），須由飲食供給。

  • 甲狀腺以甲狀腺球蛋白（thyroglobulin）形式儲存大量激素。
  • 主要分泌的是前驅激素甲狀腺素（thyroxine, T4），於肝臟與其他組織轉化為活性型三碘甲狀腺素（triiodothyronine, T3）。
  • 血中濃度受腦下垂體激素**促甲狀腺素（thyrotropin, TSH）**以經典負回饋系統精準調控。
  • 主要作用透過結合核內甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptors, TRs）調節特定基因轉錄；屬類固醇/類固醇樣激素機轉（與維生素 D、視黃酸受體同屬核受體超家族）。

母體與新生兒因碘缺乏導致的甲狀腺功能低下，仍是全球最主要的可預防智能障礙原因。已開發國家對新生兒進行先天性甲狀腺功能低下篩檢，及時補充甲狀腺激素可大幅降低智能障礙與呆小症（cretinism）發生率。

甲狀腺激素的生合成與代謝#

甲狀腺激素合成步驟：

  1. 碘的攝取：經鈉-碘同向轉運蛋白（sodium-iodide symporter, NIS）主動轉運碘離子（I⁻）；可被過氯酸鹽（perchlorate）、硫氰酸鹽（thiocyanate）抑制。
  2. 氧化與碘化：甲狀腺過氧化酶（thyroid peroxidase, TPO）以 H₂O₂ 為氧化劑，將碘併入甲狀腺球蛋白的酪胺酸殘基，形成 MIT 與 DIT。
  3. 偶聯：碘酪胺酸殘基經醚鍵偶聯生成 T4 與 T3。 4-6. 甲狀腺球蛋白膠質回吸、蛋白水解釋放 T4/T3、碘的回收再利用。
  4. 周邊轉化：T4 經去碘酶（deiodinases）轉為 T3。
  • 去碘酶有三型（皆含硒半胱胺酸 selenocysteine）：D1（肝、腎，可被 propylthiouracil 抑制）、D2（中樞神經、腦下垂體、棕色脂肪，調節局部 T3）、D3（中樞神經、胎盤，為主要去活化途徑生成 reverse T3）。
  • 血中甲狀腺激素主要與甲狀腺素結合球蛋白（thyroxine-binding globulin, TBG）、運甲狀腺素蛋白（transthyretin）及白蛋白結合；僅游離（unbound）激素具代謝活性（游離激素概念）。
  • T4 血漿半衰期 6-8 天，T3 約 1 天。

甲狀腺功能的調節#

  • TSH 由腦下垂體脈衝式分泌，受下視丘 TRH（thyrotropin-releasing hormone） 與血中游離甲狀腺激素濃度調控；甲狀腺激素過量會抑制 TRH 與 TSH 基因轉錄。
  • TSH 受體為 GPCR，主要經 Gs-腺苷酸環化酶-cyclic AMP 路徑作用，高濃度時亦活化 Gq-PLC 路徑。
  • 正常碘攝取對甲狀腺功能必要；碘缺乏時 TSH 過度分泌、甲狀腺增生肥大形成甲狀腺腫（goiter）。食鹽加碘為大規模補碘的實用方法。

甲狀腺激素的作用#

  • 核受體介導效應：T3 與 TR 親和力為 T4 的約 10 倍。TR 結合甲狀腺激素反應元素（TREs）；未結合配體時與輔抑制子複合物結合，T3 結合後置換為輔活化子複合物。TR 由 THRA（TRα）與 THRB（TRβ）兩基因編碼；TRβ 突變導致甲狀腺激素阻抗症候群。
  • 主要臨床效應：
    • 生長與發育：腦部發育關鍵（缺乏致呆小症與不可逆智能障礙）。
    • 產熱效應：促進強制性與適應性產熱。
    • 心血管效應：T3 增加心率（變時性）、心肌收縮力（變力性）；甲亢致心搏過速、心房顫動，甲減致心搏過緩。
    • 代謝效應：促進肝臟 LDL 受體表現，甲減為高膽固醇血症特徵；甲亢為胰島素阻抗狀態。

甲狀腺功能異常#

  • 甲狀腺功能低下（hypothyroidism）：嚴重時稱黏液水腫（myxedema）。碘充足地區最常見原因為慢性自體免疫甲狀腺炎（Hashimoto 氏甲狀腺炎，抗 TPO 抗體）。症狀：疲倦、畏寒、思緒遲緩、皮膚乾燥、便祕。診斷以血清 TSH 升高為準。
  • 甲狀腺毒症（thyrotoxicosis）：高 RAIU 型最常見原因為 Graves 氏病（自體免疫，TSH 受體刺激抗體，伴瀰漫性甲狀腺腫與浸潤性眼病變/突眼）；其次為毒性結節性甲狀腺腫。低 RAIU 型見於甲狀腺炎或外源性甲狀腺激素攝取。
  • 甲狀腺功能檢查：正常腦下垂體功能者以血清 TSH 為首選檢查。重組人類 TSH（thyrotropin alfa）用於甲狀腺癌評估。

甲狀腺激素的治療用途#

主要適應症：甲狀腺功能低下的激素替代治療、甲狀腺癌的 TSH 抑制治療。

  • Levothyroxine（L-T4）：甲狀腺激素替代治療的首選，效價穩定、作用持久；成人平均替代劑量約 1.7 μg/kg/day。建議空腹服用。劑量目標為正常化血清 TSH（原發性）或游離 T4（次發性）。劑量調整後約 6 週複查。
  • Liothyronine（L-T3）：起效快、半衰期短，偶用於黏液水腫昏迷或甲狀腺癌患者準備 ¹³¹I 治療；不適合慢性替代治療。
  • 隨機對照試驗未顯示 T4 加 T3 合併治療優於單用 levothyroxine；單用 levothyroxine 最接近正常生理，一般首選。

妊娠期甲狀腺功能低下患者通常需增加 levothyroxine 劑量（平均增 30-50%，最早可於第 5 週出現），與雌激素增加 TBG、胎盤 D3 表現有關。過顯性甲狀腺功能低下與胎兒窘迫及神經發育受損相關。

  • 先天性甲狀腺功能低下須於出生後 2 週內開始治療以達正常發育；初始 levothyroxine 劑量 10-15 μg/kg/day。
  • 甲狀腺癌（乳突型、濾泡型）以手術切除、放射碘及 levothyroxine 抑制 TSH 為主軸（TSH 為這些癌症的生長因子）。

甲狀腺激素過量會增加心房顫動風險（尤其老年人）與骨質疏鬆風險（尤其停經後婦女）。對良性甲狀腺結節以 levothyroxine 抑制 TSH 的療效有限，不建議作為常規。

抗甲狀腺藥物與其他甲狀腺抑制劑#

主要抑制劑分為四類：抗甲狀腺藥物（thionamides）、離子抑制劑、高濃度碘、放射碘。

硫醯胺類（thionamides / thioureylenes）#

臨床使用者為 propylthiouracil 與 methimazole（歐洲另有 carbimazole，吸收後轉為 methimazole）。

  • 作用機轉：抑制甲狀腺過氧化酶，干擾碘併入甲狀腺球蛋白酪胺酸殘基及碘酪胺酸的偶聯。propylthiouracil 另抑制周邊 T4→T3 轉化（methimazole 無此作用）。
  • 因須先耗盡預成激素，臨床效應通常於 3-6 週後顯現。
  • 藥物動力學：propylthiouracil 半衰期約 75 分鐘（需一日多次給藥）；methimazole 半衰期 4-6 小時，可單次每日給藥。

最嚴重不良反應為顆粒性白血球缺乏症（agranulocytosis），多發生於治療頭幾週至數月；患者出現喉嚨痛或發燒須立即停藥檢查白血球。propylthiouracil 與肝衰竭相關（FDA 黑框警告），除嚴重甲狀腺毒症或妊娠第一孕期外不建議作為一線；兒童除 methimazole 過敏外不應使用 propylthiouracil。

  • 首選藥物：methimazole（每日單次、依從性佳、毒性較低）為 Graves 氏病首選。起始劑量 methimazole 15-40 mg/day；propylthiouracil 100 mg 每 8 小時。
  • 治療用途：作為 Graves 氏病的確定性治療（待自發緩解）、配合放射碘、或手術前準備。
  • 妊娠期甲狀腺毒症：抗甲狀腺藥物為首選，放射碘禁用。methimazole 罕見伴皮膚發育不全與胚胎病變；第一孕期後因 propylthiouracil 肝衰竭風險，可傾向使用 methimazole。

輔助治療#

  • β 腎上腺素受體拮抗劑（propranolol、atenolol、esmolol）拮抗交感效應，緩解心搏過速、顫抖、心悸；應作為輔助而非唯一治療。
  • 鈣通道阻斷劑（diltiazem）可控制心搏過速。
  • 抑制周邊 T4→T3 轉化的藥物：dexamethasone、碘化放射造影劑（iopanoic acid、ipodate）；cholestyramine 結合腸道甲狀腺激素。

離子抑制劑#

過氯酸鹽（perchlorate）、硫氰酸鹽（thiocyanate）、氟硼酸鹽（fluoroborate）競爭性抑制 NIS 阻斷碘攝取。過氯酸鹽過量曾致命性再生不良性貧血。

碘化物（iodide）#

最古老的甲狀腺疾病療法。

  • 作用機轉：高濃度碘抑制碘酪胺酸與碘甲狀腺素合成（Wolff-Chaikoff 效應，短暫 2 天），並抑制甲狀腺激素釋放（快速且對嚴重甲狀腺毒症有效）。
  • 在嚴重甲亢的反應迅速（24 小時內可見），但療效不完全且會隨時間消失。
  • 治療用途：甲狀腺切除術前準備（術前 7-10 天，降低腺體血管化）、配合抗甲狀腺藥與 propranolol 治療甲狀腺風暴、核子事故後保護甲狀腺免於放射碘暴露。常用 Lugol 氏溶液與飽和碘化鉀溶液（SSKI）。
  • 不良反應：碘過敏（血管性水腫、喉頭水腫）、慢性碘中毒（iodism，金屬味、口咽灼熱、流涎、皮疹）。

放射碘（radioactive iodine）#

  • 診斷用 ¹²³I（γ 射線，半衰期 13 小時）；治療用 ¹³¹I（γ 與 β 射線，半衰期 8 天），β 粒子在濾泡內破壞甲狀腺實質細胞而幾乎不傷及周邊組織。
  • 治療用途：甲狀腺功能亢進（為美國許多內分泌科醫師的首選）、甲狀腺癌的甲狀腺消融與轉移治療。
  • 約 80% 患者單次劑量即治癒。

放射碘的主要後果為延遲性甲狀腺功能低下（10 年以上追蹤可能超過 80%），患者須終身治療與監測。妊娠期禁用放射碘。共存眼病變被視為放射碘的相對禁忌（可能惡化突眼），吸菸為眼病變惡化的危險因子。

此章圖表豐富，值得提取者包括：Figure 39-1/39-2（甲狀腺激素及前驅物結構與構形）、Figure 39-3（甲狀腺激素生合成與釋放主要途徑及各步驟抑制劑）、Figure 39-4（碘甲狀腺素去碘途徑）、Figure 39-5（去碘酶同工酶分布）、Figure 39-7（甲狀腺激素分泌調節）、Figure 39-8（TR 同工型）、Figure 39-9（硫醯胺類抗甲狀腺藥結構），以及 Table 39-1（去碘酶性質）、Table 39-4（抗甲狀腺化合物）、Table 39-5（抗甲狀腺藥動力學）、Table 39-6（常用含碘藥物）。