概述#

本章探討用於治療貧血與血球減少的造血藥物，包括造血生長因子（hematopoietic growth factors）、鐵與鐵鹽，以及維生素 B12 與葉酸（folic acid）。自我維持的骨髓幹細胞庫在特定生長因子影響下分化為各類造血細胞。

造血生長因子（Hematopoietic Growth Factors）#

造血生長因子為醣蛋白，經細胞激素受體超家族與 JAK/STAT 訊息路徑作用，刺激各骨髓細胞系的增殖、分化與功能。

紅血球生成素（Erythropoietin, EPO）#

  • 生理：主要由腎臟管周間質細胞產生。缺氧時 HIF（缺氧誘導因子）穩定累積，活化 EPO 表現，刺激紅血球前驅細胞快速擴增。貧血或低氧時合成可增加百倍以上。
  • 重組製劑：
    • Epoetin alfa（EPOGEN、PROCRIT）：與內生性荷爾蒙近乎相同，靜脈注射半衰期 4–8 小時。
    • Darbepoetin alfa（ARANESP）：基因修飾增加醣鏈，延長循環半衰期至 24–26 小時。
  • 用途：慢性腎衰竭貧血（純粹 EPO 缺乏狀態的理想對象）、AIDS、癌症化療、早產、手術前自體輸血。需搭配足夠鐵質（治療中常出現功能性缺鐵）。

EPO 治療目標血色素不應超過 12 g/dL。治療至血比容 >40% 者心肌梗塞與死亡風險較高。並有血栓栓塞事件（肺栓塞、視網膜動脈血栓等）增加，靜脈血栓相對風險約 1.6。在癌症相關貧血使用 EPO 與癌症復發率增加、存活下降相關（約 17%），部分腫瘤細胞帶有 EPO 受體。最常見副作用為高血壓惡化（20–30%），與血比容快速上升相關；未控制的高血壓者禁用。

部分 epoetin alfa 劑型曾與抗體誘發的純紅血球再生不良（pure red-cell aplasia）相關。運動員濫用 EPO 進行「血液增氧（blood doping）」是危險且應強烈勸阻的。

骨髓性生長因子（Myeloid Growth Factors）#

刺激一個或多個骨髓細胞系的增殖與分化，並增強成熟顆粒球與單核球的功能。

  • GM-CSF（sargramostim, LEUKINE）：刺激多種骨髓細胞系（CFU-GEMM、CFU-GM 等），增加嗜中性球與單核球生成，並增強其遷移、吞噬、超氧化物生成。用於自體骨髓移植後縮短嗜中性球減少期。
  • G-CSF（filgrastim, NEUPOGEN）：作用限於嗜中性球及其前驅細胞，刺激 CFU-G 增加嗜中性球生成。用於高劑量化療與幹細胞移植後的嚴重嗜中性球減少、嚴重先天性與週期性嗜中性球減少。並可將造血幹細胞自骨髓動員至周邊血，使 >90% 幹細胞移植採用 G-CSF 動員的周邊血幹細胞。
  • Pegfilgrastim（NEULASTA）：聚乙二醇化 G-CSF，半衰期較長，固定劑量 6 mg。

Sargramostim 高劑量副作用包括骨痛、不適、流感樣症狀、發燒；首劑可有潮紅、低血壓、噁心與氧飽和下降（顆粒球肺循環隔離），長期可致微血管滲漏症候群。Filgrastim 副作用包括骨痛、罕見壞死性血管炎；對 E. coli 蛋白過敏者不可使用。

血小板生成性生長因子（Thrombopoietic Growth Factors）#

  • Interleukin-11（oprelvekin, NEUMEGA）：重組 IL-11，刺激巨核細胞成熟。用於非骨髓性惡性腫瘤化療後嚴重血小板減少。主要併發症為體液滯留與相關心臟症狀（心搏過速、水腫），老年與心衰竭者須謹慎。
  • Thrombopoietin（TPO）：主要刺激巨核細胞生成的細胞激素，是血小板生成的主要調節者；重組製劑臨床療效不一，且部分曾出現交叉反應抗體致血小板減少。
  • TPO 受體致效劑：Romiplostim（NPLATE，胜肽-免疫球蛋白支架，皮下注射）與 eltrombopag（PROMACTA，小分子，口服），核准用於對傳統治療無效的免疫性血小板減少性紫斑（immune thrombocytopenic purpura, ITP）。

鐵與鐵鹽（Iron and Iron Salts）#

缺鐵是人類最常見的營養性貧血原因，嚴重時造成特徵性的小球性低色素貧血（microcytic, hypochromic anemia）。鐵亦是肌紅蛋白、血基質酵素（細胞色素、過氧化氫酶）與多種金屬酵素的必需成分。

鐵代謝#

  • 儲存與運輸：血色素佔必需鐵的主要部分；鐵以鐵蛋白（ferritin）與血鐵質（hemosiderin）儲存於網狀內皮系統與肝細胞。血漿中由**運鐵蛋白（transferrin）**運輸，經運鐵蛋白受體經由受體媒介內吞作用送入細胞。
  • 吸收：在十二指腸與上段小腸，由 DMT1 與 ferroportin 轉運。
  • 保存：鐵代謝最顯著特徵為身體儲存的高度保留 —— 正常男性每年僅流失約 10%（約 1 mg/day）。女性月經、懷孕、哺乳增加需求。

缺鐵與治療#

  • 缺鐵依序進展：鐵儲存耗竭（血漿 ferritin 下降）→ 缺鐵性紅血球生成（運鐵蛋白飽和度 <16%）→ 缺鐵性貧血（血色素下降、小球性低色素）。
  • 口服鐵治療：硫酸亞鐵（ferrous sulfate）為首選；亞鐵鹽（ferrous）吸收約為三價鐵（ferric）的三倍。一般治療劑量約 200 mg 元素鐵/天（分三次）。空腹服用吸收較佳（食物與制酸劑會降低吸收）。療效以網狀紅血球反應與血色素上升評估，3–4 週後血色素增加 ≥20 g/L 視為陽性反應。

大量亞鐵鹽具毒性。鐵中毒致死多發生於兒童（尤其 12–24 個月），1–2 g 即可致死。彩色糖衣錠外觀似糖果，所有鐵製劑應放於兒童不易開啟的瓶中。

維生素 B12 與葉酸#

維生素 B12 缺乏與葉酸缺乏皆可造成巨母紅血球性貧血（megaloblastic anemia）。

B12 與葉酸的代謝關係#

  • Methylcobalamin（CH3B12）：支持 methionine synthetase 反應，將高半胱胺酸（homocysteine）轉為甲硫胺酸（methionine），對葉酸正常代謝至關重要。
  • Deoxyadenosylcobalamin：粒線體 methylmalonyl CoA mutase 的輔因子（碳水化合物與脂質代謝）。
  • 甲基四氫葉酸（methyltetrahydrofolate）提供甲基形成 methylcobalamin，後者再將高半胱胺酸轉為甲硫胺酸。此葉酸–鈷胺素交互作用對嘌呤、嘧啶與 DNA 合成關鍵。

維生素 B12#

  • 化學：含中央鈷原子的 corrin 核心；治療用製劑為 cyanocobalamin 或 hydroxocobalamin（儲存後仍有活性）。
  • 吸收：胃酸與胰蛋白酶釋出 B12，結合胃壁細胞分泌的內在因子（intrinsic factor），於迴腸與受體結合並主動轉運；之後與 transcobalamin II 結合運輸至組織。

成人 B12 缺乏鮮少源自飲食不足，多反映吸收環節的缺陷：無胃酸症與內在因子分泌減少（胃萎縮或胃手術後 —— 古典惡性貧血 pernicious anemia）、抗壁細胞或抗內在因子抗體、迴腸疾病、胰臟疾病、細菌過度生長、腸寄生蟲、乳糜瀉。麻醉用的笑氣（N2O）可降低 methionine synthetase 活性，造成類似 B12 缺乏的巨母紅血球變化與神經病變。

葉酸（Folic Acid）#

  • 與 B12 共同參與一碳單位的轉移，是嘌呤、嘧啶與 DNA 合成所需。
  • 四氫葉酸由 dihydrofolate reductase 還原生成，此步驟被葉酸拮抗劑（如 methotrexate）阻斷。
  • 葉酸缺乏造成巨母紅血球性貧血，但不引起 B12 缺乏特有的神經病變。
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