概述#
本章探討治療呼吸道疾病（主要為氣喘 asthma 與慢性阻塞性肺病 COPD）的藥物，包括給藥途徑、支氣管擴張劑、皮質類固醇與介質拮抗劑。
- 氣喘：慢性發炎性氣道疾病，發炎可由皮質類固醇有效抑制。
- COPD：香菸煙霧等刺激物活化肺部上皮細胞與巨噬細胞，吸引嗜中性球、單核球與 T 淋巴球，導致小氣道狹窄與纖維化（慢性阻塞性細支氣管炎）及肺泡壁破壞（肺氣腫 emphysema）。
與氣喘截然不同，COPD 的發炎大多對皮質類固醇有抗性，目前無有效的抗發炎治療。支氣管擴張劑藉擴張周邊氣道減少空氣滯積（air trapping），是 COPD 治療的主軸。
藥物給藥途徑#
吸入途徑#
吸入是多數直接作用於氣道藥物的首選途徑，可在低劑量達成療效並大幅降低全身副作用。
- 粒徑：沉積於氣道的最佳粒徑為 2–5 μm 質量中位空氣動力學直徑（MMAD）；較大粒子沉積於上呼吸道，較小則被呼出。
- 藥動學：以傳統加壓定量吸入器（pMDI），僅約 10–20% 進入下呼吸道，80–90% 被吞嚥後經肝臟首渡代謝。
吸入裝置：
- 加壓定量吸入器（pMDI）：以推進劑（已由 CFC 改為對臭氧友善的 HFA）噴出，需協調吸氣與啟動。
- 間隔腔（spacer）：減少上呼吸道沉積與吞嚥量，降低吸入皮質類固醇的局部與全身副作用，並降低協調需求。
- 乾粉吸入器（DPI）：無需精確協調，但 7 歲以下兒童吸氣流速可能不足。
- 噴霧器（nebulizers）：可遞送高劑量，用於急性惡化與無法使用其他裝置者。
口服與非經腸#
口服劑量遠高於吸入劑量，全身副作用較多；有選擇時應優先吸入。Theophylline 吸入無效須全身給藥。靜脈途徑保留給無法經腸胃吸收的重症患者。
支氣管擴張劑#
支氣管擴張劑鬆弛收縮的氣道平滑肌，立即逆轉氣道阻塞。三大類為 β2 腎上腺素致效劑、theophylline（甲基黃嘌呤）與抗膽鹼藥。
Cromolyn、抗白三烯藥、皮質類固醇本身不具直接支氣管擴張作用，故不歸為支氣管擴張劑。
β2 腎上腺素致效劑（β2 Adrenergic Agonists）#
吸入型 β2 致效劑是氣喘支氣管擴張治療的首選，正確使用時副作用極小。
- 化學：基於兒茶酚胺結構修飾；修飾末端胺基賦予 β2 選擇性，修飾兒茶酚環（如 albuterol、terbutaline）防止 COMT 降解而延長作用。
- 機轉：活化 β2 受體 → Gs-腺苷酸環化酶-cAMP-PKA 路徑 → 降低細胞內 Ca²⁺、開啟 Ca²⁺ 活化的 K⁺ 通道，鬆弛氣道平滑肌。作為功能性拮抗劑（functional antagonist），不論收縮機轉皆能逆轉。亦抑制肥大細胞介質釋放與微血管滲漏（抗發炎），但對氣喘的慢性發炎無顯著抑制（由皮質類固醇抑制）。
臨床使用：
- 短效 β2 致效劑（SABA，如 albuterol）：氣喘最廣泛使用的支氣管擴張劑，快速起效。應「依需要」使用而非規律使用；使用頻率增加表示需加強抗發炎治療。為治療急性重度氣喘的首選。
- 長效吸入型 β2 致效劑（LABA，如 salmeterol、formoterol）：支氣管擴張作用 >12 小時。
在氣喘患者，LABA 絕不可單獨使用（不治療潛在的慢性發炎），須與吸入皮質類固醇（ICS）併用，最好用固定劑量複方吸入器（如 fluticasone/salmeterol、budesonide/formoterol）。大型研究顯示單用 salmeterol 增加呼吸道死亡與瀕死，多發生於未使用 ICS 者。
- 副作用：劑量相關，源自肺外 β 受體刺激 —— 肌肉震顫（最常見）、心搏過速與心悸、低血鉀（β2 促進 K⁺ 進入骨骼肌，缺氧時可致心律不整）、缺氧（V/Q 不匹配）。
- 耐受性（tolerance）：氣道平滑肌因受體儲備大、GRK2 表現低而較不易產生耐受；發炎細胞則快速產生耐受。
甲基黃嘌呤（Methylxanthines）#
- Theophylline：與咖啡因相關，自 1930 年用於氣喘；因副作用多、療效相對低，在 ICS 與 β2 致效劑普及後使用減少，但因便宜在開發中國家仍廣用。
- 機轉涉及磷酸二酯酶（PDE）抑制與腺苷受體拮抗；在 COPD 中低劑量 theophylline 可恢復 HDAC2 而逆轉皮質類固醇抗性，具抗發炎作用。
Theophylline 副作用通常與血中濃度相關（>15 mg/L），包括頭痛、噁心、嘔吐（PDE4 抑制）、利尿（腺苷 A1 拮抗）；高濃度可致心律不整（PDE3 抑制、心臟 A1 拮抗），極高濃度可致抽搐（中樞 A1 拮抗）。建議目標血中濃度 5–10 mg/L 以避免副作用。
抗膽鹼藥（Muscarinic Antagonists）#
- 機轉：競爭性拮抗 ACh 與蕈毒鹼受體結合，阻斷 M3-Gq-PLC-IP3-Ca²⁺ 路徑的支氣管收縮，抑制迷走神經介導的氣道張力。
- 在氣喘中作為支氣管擴張劑不如 β2 致效劑有效；在 COPD 中可能與 β2 致效劑同效或更佳（因迷走張力是 COPD 唯一可逆的氣道阻塞成分）。
藥物選擇：
- Ipratropium bromide：pMDI 與噴霧劑型，起效較慢（30–60 分鐘達高峰）。常與 albuterol 組成複方（COMBIVENT）。
- Tiotropium bromide：長效（每日一次 DPI），自 M3 與 M1 受體解離極慢而具動力學選擇性，較不拮抗 M2（避免反而增加 ACh 釋放），已成 COPD 的首選支氣管擴張劑。
吸入抗膽鹼藥一般耐受良好（全身吸收少）；副作用包括苦味、口乾、罕見青光眼（噴霧接觸眼睛）與尿滯留。
新型支氣管擴張劑#
- 硫酸鎂（MgSO4）：作為急性重度氣喘的附加支氣管擴張劑，便宜、耐受良好但臨床效益小。
- K⁺ 通道開啟劑、心房利鈉肽（ANP）、血管活性腸肽（VIP）類似物：因血管擴張副作用，臨床發展受限。
皮質類固醇（Corticosteroids）#
皮質類固醇用於多種發炎性肺病。吸入皮質類固醇（ICS）的引入革命性地改變了慢性氣喘的治療。
- 機轉：進入細胞與糖皮質素受體（GR）結合，移入細胞核調節基因轉錄 —— 增加抗發炎基因、抑制發炎基因（細胞激素、趨化因子、黏附分子）；藉招募 HDAC2 逆轉組蛋白乙醯化，抑制 NF-κB 與 AP-1 活化的發炎基因。對氣道平滑肌收縮無直接作用。
因氣喘是慢性發炎疾病，ICS 為除最輕微患者外的一線治療。相對地，ICS 在 COPD 中效果差很多，僅用於頻繁惡化的重症患者。口服皮質類固醇仍是類肉瘤病、間質性肺病與肺嗜酸性球症候群的主軸。
- 藥物選擇：beclomethasone dipropionate、triamcinolone、flunisolide、budesonide、fluticasone propionate、mometasone、ciclesonide（前驅藥，由肺酯酶活化，口服生體可用率低、治療指數高）。Budesonide、fluticasone、mometasone、ciclesonide 因首渡代謝大、口服生體可用率低，全身副作用較少。
ICS 局部副作用包括發聲困難（dysphonia，聲帶肌萎縮，多達 40%）、口咽念珠菌病（約 5%）、咳嗽。全身副作用（多見於高劑量或併用口服類固醇）包括腎上腺抑制、兒童生長抑制、瘀青、骨質疏鬆、白內障、青光眼、肺炎（COPD 高劑量 fluticasone）。使用最低有效劑量並搭配大容量間隔腔可降低風險。
- 急性重度氣喘：肺功能 <30% 預測值或對 β2 致效劑無反應時靜脈給予 hydrocortisone（起效最快）。
- 皮質類固醇抗性為重度氣喘、吸菸氣喘者、COPD 與囊性纖維化有效治療的主要障礙。
介質拮抗劑（Mediator Antagonists）#
許多發炎介質涉入氣喘與 COPD，但特異性抑制劑大多令人失望，超越 β2 致效劑與皮質類固醇的額外效益不大。
抗組織胺#
H1 受體拮抗劑無明顯臨床效益（統合分析證實），不建議用於氣喘常規治療。
抗白三烯（Anti-leukotrienes）#
半胱胺醯白三烯（cysteinyl-leukotrienes）在氣喘中生成，引起支氣管收縮、氣道過度反應、血漿滲出、黏液分泌與嗜酸性球發炎。
- 5-脂氧合酶（5-LO）抑制劑：Zileuton。
- CysLT1 受體拮抗劑：Montelukast、zafirlukast、pranlukast（皆口服）。
臨床：
- 抑制 LTD4、運動、過敏原、冷空氣誘發的支氣管收縮約 50%；對阿斯匹靈敏感型氣喘的阿斯匹靈挑戰幾乎完全抑制。
- 在輕中度氣喘改善肺功能與症狀，但效果明顯不如 ICS，非首選；可作為 ICS 控制不佳患者的附加治療（效益小，相當於加倍 ICS 劑量，不如加 LABA）。
- 有效預防運動誘發氣喘。在 COPD 中 CysLT 拮抗劑無角色。
Zileuton、zafirlukast、montelukast 罕見肝功能異常（應監測肝酵素）；zafirlukast 與 montelukast 曾與罕見的 Churg-Strauss 症候群（血管炎）相關。
Cromones#
Cromolyn sodium（sodium cromoglycate）與 nedocromil sodium 保護免於過敏原挑戰但無支氣管擴張作用；因 ICS 更有效，使用已大幅減少，美國已無呼吸道適應症的劑型。