概述#

本章探討用於器官移植、自體免疫疾病的免疫抑制劑（immunosuppressants），以及增強免疫反應的免疫刺激劑（immunostimulants）與免疫接種。移植治療通常採用多藥併用策略，分別作用於 T 細胞活化的不同位點，並以最終誘導免疫耐受（tolerance）為理想目標。

移植免疫抑制策略#

  • 誘導治療（induction therapy）：移植時以抗淋巴球抗體（單株或多株）延緩使用具腎毒性的鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor），或加強高排斥風險患者的免疫抑制。分為「耗竭型」（lymphocyte immune globulin、ATG、muromonab-CD3）與「免疫調節型」（抗 IL-2R/anti-CD25）。
  • 維持治療（maintenance therapy）：標準方案為鈣調磷酸酶抑制劑 + 糖皮質素 + 抗代謝藥（azathioprine 或 mycophenolate）。
  • 已建立排斥的治療：需針對活化的 T 細胞，使用高劑量糖皮質素脈衝、多株抗淋巴球抗體或 muromonab-CD3。

糖皮質素（Glucocorticoids）#

  • 1960 年代引入作為免疫抑制劑，使器官移植成為可能。
  • 機轉：使淋巴球重分布、抑制 NF-κB、下調 IL-1 與 IL-6 等促發炎細胞激素，抑制 T 細胞產生 IL-2 與增殖；對細胞免疫有廣泛影響，對體液免疫影響相對小。
  • 用途：與其他免疫抑制劑併用以預防/治療排斥；治療移植物對宿主疾病（graft-versus-host disease）與多種自體免疫疾病。
  • 毒性：兒童生長遲緩、骨無菌性壞死、骨質減少、感染風險增加、傷口癒合不良、白內障、高血糖、高血壓。

鈣調磷酸酶抑制劑（Calcineurin Inhibitors）#

最有效的常規免疫抑制劑，本身不具免疫抑制活性，而是與免疫親和素（immunophilin）結合後抑制 calcineurin 的磷酸酶活性，阻止活化 T 細胞核因子（NFAT）去磷酸化進入細胞核，進而抑制 IL-2 等細胞激素基因轉錄。

  • Cyclosporine：來自真菌的 11 胺基酸環狀多肽，與 cyclophilin 結合。用於腎、肝、心等器官移植、類風濕性關節炎、乾癬。需密切監測血中濃度（C0 谷值或 C2 值）。經 CYP3A 代謝。
  • Tacrolimus（FK506）：Streptomyces tsukubaensis 產生的巨環抗生素，與 FKBP-12 結合。因療效稍佳、血中濃度監測方便，已成多數移植中心首選的鈣調磷酸酶抑制劑。

腎毒性是這兩種藥物治療的限制因素。Cyclosporine 常見高血壓、多毛、高血脂、牙齦增生；tacrolimus 常見神經毒性（震顫、頭痛、抽搐）、高血糖與糖尿病（對胰島 β 細胞有負面影響）。兩者皆經 CYP3A 代謝，與 CYP3A 抑制劑（Ca²⁺ 通道阻斷劑、抗黴菌藥、erythromycin、葡萄柚汁）或誘導劑（rifampin、phenytoin）有大量交互作用。Cyclosporine 與 tacrolimus 併用會加成腎毒性。

抗增殖與抗代謝藥物#

mTOR 抑制劑#

  • Sirolimus（rapamycin）：Streptomyces hygroscopicus 產生的巨環內酯，亦與 FKBP-12 結合，但複合物不影響 calcineurin，而是抑制 mTOR 激酶，阻斷細胞週期 G1→S 過渡。作用在 IL-2 受體下游（較鈣調磷酸酶抑制劑晚的階段）。用於器官移植排斥預防，常與減量鈣調磷酸酶抑制劑併用以保護腎功能；亦塗於支架抑制血管再阻塞。毒性：劑量依存的膽固醇與三酸甘油酯升高、貧血、白血球與血小板減少、傷口癒合延遲。
  • Everolimus：與 sirolimus 化學與臨床相近，半衰期較短。

抗代謝藥#

  • Azathioprine：嘌呤抗代謝物（6-mercaptopurine 的衍生物），抑制 de novo 嘌呤合成，抑制淋巴球增殖。主要副作用為骨髓抑制（白血球減少最常見）。

Allopurinol（黃嘌呤氧化酶抑制劑，azathioprine 代謝的重要酵素）併用時，azathioprine 劑量須減至常用量的 25–33%，最好避免併用。

  • Mycophenolate Mofetil（MMF）：前驅藥，水解為活性 mycophenolic acid（MPA），選擇性、非競爭性、可逆抑制 inosine monophosphate dehydrogenase（IMPDH），選擇性抑制 B、T 淋巴球增殖（這些細胞高度依賴 de novo 嘌呤合成路徑）。已大幅取代 azathioprine 成為標準方案。主要毒性為胃腸與血液學（白血球減少、腹瀉）。孕期使用與先天異常及流產風險相關。

其他#

  • Fingolimod（FTY720）：sphingosine-1-phosphate 受體致效劑，藉「淋巴球歸巢」將淋巴球隔離於淋巴結，使其離開循環以保護移植物。常見淋巴球減少（可逆）；首劑可致心率減慢的負性變時效應。

生物性免疫抑制#

多株抗體#

  • 抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin, ATG）：以人類胸腺細胞免疫兔子所得的純化球蛋白，含對 CD2、CD3、CD4、CD8 等的細胞毒性抗體，藉直接細胞毒性耗竭循環淋巴球。用於誘導免疫抑制與治療急性腎移植排斥。毒性：發燒、寒顫、低血壓、血清病、白血球與血小板減少。

單株抗體（Monoclonal Antibodies）#

  • 抗 CD3（Muromonab-CD3/OKT3）：鼠源 IgG2a，結合 CD3 ε 鏈，誘導 T 細胞受體內化並耗竭 T 細胞。用於治療急性排斥。

抗 CD3 治療的主要副作用為「細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome）」，於輸注後約 30 分鐘開始，源自 TNF-α、IL-2、IL-6、IFN-γ 升高，症狀包括高燒、寒顫、頭痛、噁心，嚴重可致肺水腫、ARDS、心血管衰竭。給藥前先用糖皮質素可預防。重複使用會產生抗鼠抗體（中和療效）。現已大幅被 ATG 與 alemtuzumab 取代。

  • 抗 IL-2 受體（anti-CD25）：Daclizumab（人源化）與 basiliximab（嵌合型），結合活化 T 細胞表面的 IL-2 受體 α 鏈，阻斷 IL-2 介導的 T 細胞活化，但不耗竭 T 細胞。用於急性排斥預防的誘導治療。無細胞激素釋放症候群。
  • Alemtuzumab（CAMPATH）：人源化抗 CD52 抗體，造成廣泛淋巴溶解，核准用於慢性淋巴球白血病，亦 off-label 用於移植誘導。
  • 抗 TNF 製劑：Infliximab（嵌合抗 TNF-α 單株抗體）、adalimumab（全人源 IgG1）、etanercept（TNF 受體–Fc 融合蛋白），用於類風濕性關節炎、克隆氏症、僵直性脊椎炎、乾癬等。

所有抗 TNF 製劑增加嚴重感染、淋巴瘤與其他惡性腫瘤的風險。

  • IL-1 抑制：Anakinra（重組 IL-1 受體拮抗劑）、canakinumab（抗 IL-1β 抗體，用於 cryopyrin 相關週期性症候群 CAPS）、rilonacept（IL-1 TRAP 融合蛋白）。
  • LFA-1/黏附分子抑制：Efalizumab（抗 CD11a）、alefacept（LFA-3-IgG1 融合蛋白），用於乾癬。

融合受體蛋白與共刺激阻斷#

  • 由受體的配體結合域接上免疫球蛋白 Fc 區組成（延長半衰期）。
  • 共刺激阻斷（co-stimulatory blockade）：T 細胞活化需兩個訊號（抗原專一訊號 + 共刺激訊號 CD28-CD80/CD86）。Abatacept（CTLA4-Ig） 與第二代的 belatacept（LEA29Y） 競爭性抑制 CD28，動物研究可延長移植物存活。

免疫耐受（Tolerance）#

免疫抑制伴隨伺機性感染與續發腫瘤的風險，研究的終極目標是誘導並維持抗原專一的免疫耐受（不反應狀態），可成為真正的治癒而無免疫抑制副作用。鈣調磷酸酶抑制劑在部分模型中會阻礙耐受誘導，而 sirolimus 不阻礙甚至可能促進。

免疫刺激劑與免疫接種#

卡介苗（BCG）#

減毒活性 Mycobacterium bovis 培養，於給藥處誘導肉芽腫反應，對腫瘤有活性，用於膀胱原位癌與乳突狀腫瘤的治療與預防。

重組細胞激素#

  • 干擾素（Interferons）：除抗病毒外亦具免疫調節活性。
    • IFN-γ-1b：用於慢性肉芽腫病與惡性骨硬化症。
    • IFN-β-1a（AVONEX、REBIF）、IFN-β-1b（BETASERON）：核准用於復發型多發性硬化症（MS）以減少臨床惡化頻率。
  • 白介素-2（aldesleukin, IL-2）：重組人類 IL-2，活化細胞免疫，用於轉移性腎細胞癌與黑色素瘤。

Aldesleukin 可引起嚴重心血管毒性，源自微血管滲漏症候群（capillary leak syndrome），導致血管張力喪失、低血壓、器官灌流下降甚至死亡。

免疫接種#

  • 主動免疫（vaccination）：給予抗原（全菌、減毒活菌或特定蛋白/胜肽）以建立未來暴露的免疫防禦。已大幅消除白喉、麻疹、腮腺炎、百日咳、德國麻疹、破傷風等重大感染。新一代疫苗亦針對癌症（如樹突細胞疫苗、DNA 疫苗）。
  • 被動免疫：給予預製抗體，用於抗體缺乏、高風險暴露無足夠時間主動免疫，或疾病已存在可由被動抗體改善時。
    • 免疫球蛋白：來自匯集血漿，主要為 IgG，用於抗體缺乏症、肝炎與麻疹暴露、免疫性血小板減少性紫斑、Guillain-Barré 症候群。
    • 特異性（高免疫）免疫球蛋白：供體經篩選含高效價特定抗體（如 B 型肝炎、狂犬病、破傷風、水痘帶狀疱疹、CMV）。
    • Rho(D) 免疫球蛋白：結合 Rh(D) 抗原，預防 Rh 不相容造成的新生兒溶血病。
    • 靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）：適應症擴及多種自體免疫與發炎疾病（血小板減少性紫斑、川崎病等）。

案例：多發性硬化症（MS）的免疫療法#

MS 為 CNS 白質的去髓鞘發炎疾病，三大病理特徵為單核細胞浸潤、去髓鞘與膠質瘢痕（gliosis），具自體免疫成分（針對髓鞘抗原的活化 T 細胞）與遺傳易感性（HLA-DR2 相關）。分為復發緩解型（85% 年輕患者）、續發進展型與原發進展型。

藥物治療目標為解決急性發作、減少復發、延緩失能進展：

  • 急性發作：脈衝糖皮質素（甲基普賴蘇龍 methylprednisolone 1 g/day 靜脈注射 3–5 天）。
  • 減少復發：免疫調節療法 —— β 干擾素（IFN-β-1a、IFN-β-1b）與 glatiramer acetate（GA, COPAXONE）（四種胺基酸的隨機序列多肽，誘導 Th2 偏移 T 細胞）。
  • 頑固型：烷化劑 cyclophosphamide 與 mitoxantrone（蒽二酮，累積劑量受心臟毒性限制）。
  • 較新製劑：Natalizumab（TYSABRI）（抗 α4 integrin 黏附分子，阻斷 T 細胞進入 CNS），但與進行性多灶性白質腦病變（PML）相關，需特殊發放計畫。