概述#

本章涵蓋非類固醇抗發炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）、阿斯匹靈（aspirin）、乙醯胺酚（acetaminophen），並概述疾病修飾型抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs）與痛風（gout）的藥物治療。這些藥物的主要療效來自抑制前列腺素（prostaglandins, PGs）的生成。

發炎、疼痛與發燒的機轉#

  • 發炎：細胞激素（如 IL-1、TNF-α）驅動發炎反應；類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）主要由活化的 T 細胞所驅動的自體免疫疾病。
  • 疼痛：PGE2 與 PGI2 降低痛覺受器（nociceptor）閾值，造成周邊敏感化（peripheral sensitization）；脊髓中 COX-1 與 COX-2 釋出 PGs 造成中樞敏感化（central sensitization），引發痛覺過敏（hyperalgesia）與異感痛（allodynia）。NSAIDs 逆轉周邊敏感化是其止痛的機轉基礎。
  • 發燒：內生性致熱原（IL-1β、IL-6、TNF-α、干擾素）誘導下視丘血管內皮 COX-2/mPGES-1 生成 PGE2，作用於 EP3 受體提高體溫設定點。NSAIDs 經抑制 PGE2 合成而退燒。

非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）#

作用機轉#

NSAIDs 的主要療效來自抑制環氧合酶（cyclooxygenase, COX）：

  • COX-1：多數細胞恆定表現，是胃黏膜細胞保護性 PGs 與血小板 TxA2 的主要來源。
  • COX-2：由細胞激素、剪切應力與生長因子誘導，是發炎與癌症中 PGs 的主要來源。

多數 NSAIDs 是 COX 活性位的競爭性、可逆抑制劑。阿斯匹靈則是不可逆地乙醯化 COX（COX-1 的 Ser529、COX-2 的 Ser516），其作用時間取決於各組織 COX 的更新速率。因血小板無核、蛋白質合成能力有限，阿斯匹靈對血小板 COX-1 的抑制持續整個血小板生命週期，需約 8–12 天血小板更新才能完全恢復。

  • COX 選擇性是連續而非絕對的分類：lumiracoxib = etoricoxib > valdecoxib = rofecoxib » celecoxib；部分傳統 NSAID（diclofenac、meloxicam、nimesulide）的 COX-2 選擇性接近 celecoxib。
  • 乙醯胺酚：在常用劑量下為弱、非專一性 COX 抑制劑，受局部過氧化物濃度調節（故在發炎部位抗發炎活性差）；具退燒、止痛但幾乎無抗發炎作用。

治療用途#

  • 所有 NSAID（含選擇性 COX-2 抑制劑）皆具退燒、止痛、抗發炎作用（乙醯胺酚除外，無抗發炎作用）。
  • 主要用於肌肉骨骼疾患（類風濕性關節炎、骨關節炎）的症狀緩解，並非 DMARDs（不能延緩關節破壞）；亦核准用於僵直性脊椎炎與痛風。

不良反應#

所有 NSAID 都帶有心血管風險的黑框警示，並禁用於冠狀動脈繞道手術（CABG）後。

  • 胃腸道：最常見副作用（厭食、噁心、消化不良、腹痛、腹瀉），規律使用者 15–30% 出現胃或腸潰瘍。機轉為抑制 COX-1 的胃黏膜細胞保護性 PGs。風險因子：高齡、H. pylori 感染、酗酒、併用糖皮質素、warfarin（風險增 12 倍）、SSRI。合併低劑量阿斯匹靈會加成增加風險。可併用 misoprostol 或質子幫浦抑制劑（PPI）預防潰瘍。
  • 心血管：選擇性 COX-2 抑制劑（celecoxib、valdecoxib、rofecoxib，後二者已下市）增加心肌梗塞、中風與血栓風險。機轉為抑制血管/腎臟 COX-2 衍生的心臟保護性 PGI2，而血小板 COX-1 衍生的促血栓 TxA2 不受影響。應以最低有效劑量、最短期間使用。
  • 腎臟與血壓：在心衰竭、肝硬化、慢性腎病、低血容等狀態下，PG 對維持腎功能至關重要，NSAID 可致鈉水滯留、水腫、高血鉀，並削弱抗高血壓與利尿藥療效。長期高劑量併用可致鎮痛性腎病（analgesic nephropathy）。
  • 過敏：部分個體對阿斯匹靈/NSAID 過敏（血管運動性鼻炎、蕁麻疹、氣喘、喉頭水腫、低血壓、休克），與 AA 轉向 LOX 生成白三烯有關；阿斯匹靈不耐受是使用任何 NSAID 的禁忌（交叉敏感）。
  • 妊娠：足月前可致 PGE2/PGF2α 抑制延長妊娠；indomethacin 等用於早產（off-label）會致動脈導管關閉與胎兒循環受損。妊娠（尤其接近足月）為相對禁忌。

因可能與雷氏症候群（Reye’s syndrome，急性腦病變合併肝功能異常）相關，阿斯匹靈與其他水楊酸鹽禁用於 20 歲以下、患病毒感染發燒的兒童與青少年。乙醯胺酚未被牽連，為兒童退燒首選。例外：川崎病（Kawasaki disease）急性期使用高劑量阿斯匹靈。

藥物交互作用#

  • 削弱 ACE 抑制劑療效（阻斷血管擴張/利鈉 PGs），併用易致高血鉀。
  • 增加 warfarin 出血風險；可置換高蛋白結合藥物（warfarin、sulfonylurea、methotrexate）。
  • ibuprofen 預先佔據血小板 COX-1 活性位，妨礙阿斯匹靈不可逆抑制，削弱其心臟保護作用；服用應錯開（ibuprofen 勿在低劑量阿斯匹靈前 30 分鐘內服用）。

阿斯匹靈與水楊酸鹽#

  • 水楊酸（salicylic acid，鄰羥苯甲酸）刺激性強只能外用，故合成各種衍生物；阿斯匹靈是乙酸的酯。
  • 阿斯匹靈的效果主要源自乙醯化蛋白質的能力；高濃度則達治療性水楊酸血中濃度。
  • 廣泛與血漿蛋白（白蛋白）結合，主要在肝代謝，經尿排出（salicyluric acid 約 75%）。
  • 仍是最廣泛使用的鎮痛、退燒、抗發炎藥，是其他藥物比較的標準；低劑量（75–81 mg/day）用於心臟保護。

乙醯胺酚（Acetaminophen）#

  • 退燒、止痛，抗發炎作用極弱。

治療劑量下僅少量氧化為高活性代謝物 N-acetyl-p-benzoquinone imine（NAPQI）。過量時（通常 >10 g）主要代謝路徑飽和，產生肝毒性的 NAPQI 濃度，導致肝壞死。

疾病修飾型抗風濕藥（DMARDs）概述#

類風濕性關節炎影響約 1% 人口。NSAID 僅提供症狀緩解，對關節變形進展幾無影響；DMARDs 則降低疾病活性、延緩關節破壞。

  • 小分子非生物製劑：methotrexate（抗葉酸）、leflunomide、hydroxychloroquine（抗瘧）、sulfasalazine、azathioprine、cyclosporine、cyclophosphamide。
  • 生物製劑：adalimumab、golimumab、infliximab、certolizumab（TNF-α 拮抗）、abatacept（T 細胞共刺激抑制）、rituximab（抗 CD20）、anakinra（IL-1 受體拮抗）。
  • 短期糖皮質素可快速控制發炎，但不適合長期使用（腎上腺抑制）。

痛風的藥物治療#

痛風源自尿酸鹽（urate）結晶沉積於組織與後續的發炎反應。高尿酸血症（hyperuricemia）為先決條件，多數患者源自尿酸排泄不足而非過度產生。單鈉尿酸鹽結晶經 Toll 樣受體活化單核球/巨噬細胞，分泌 IL-1β、TNF-α 並吸引嗜中性球。

治療目標：緩解急性發作症狀、減少復發風險、降低血清尿酸。

抗發炎/止痛藥#

  • NSAIDs：用於急性發作。
  • Colchicine：最古老的痛風療法之一，因治療窗窄、副作用率高列為第二線。機轉為抑制微管/紡錘體形成（抗有絲分裂），對快速更新的細胞（嗜中性球、腸上皮）影響最大，並抑制結晶誘導的趨化因子分泌與嗜中性球黏附。

Colchicine 經 CYP3A4 代謝；併用 P-glycoprotein 或 CYP3A4 抑制劑（如 cimetidine）可致毒性。最常見早期毒性為噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛（為毒性前兆，出現即應停藥）。嚴重副作用包括骨髓抑制、橫紋肌溶解。FDA 2009 年核准的新方案僅用兩劑（發作時 1.2 mg，1 小時後再 0.6 mg），毒性遠低於傳統每小時給藥。亦用於家族性地中海熱（familial Mediterranean fever）。

降低尿酸生成#

  • Allopurinol：抑制黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase），其活性代謝物 oxypurinol（半衰期長 18–30 小時）負責大部分藥理作用。最常用的抗高尿酸血症藥，每日一次。目標血清尿酸 <6 mg/dL。亦預防腫瘤溶解症候群（tumor lysis syndrome）。

Allopurinol 抑制 mercaptopurine 與 azathioprine 的黃嘌呤氧化酶失活，併用時抗腫瘤藥需減量至 1/3–1/4。最常見不良反應為過敏反應（皮疹），罕見但可致命的 Stevens-Johnson 症候群與毒性表皮壞死溶解多發生於治療頭 2 個月；出現皮疹應停藥。治療初期因動員組織尿酸可能增加急性發作，常併用 colchicine 預防。

  • Febuxostat：新型非嘌呤黃嘌呤氧化酶抑制劑，與還原與氧化型酶皆形成穩定複合物。經肝腎雙重排除，輕中度腎/肝功能不全不需明顯調整。亦禁用於併用 azathioprine、mercaptopurine、theophylline 者。
  • Rasburicase：重組尿酸氧化酶（urate oxidase），將尿酸氧化為可溶的 allantoin，用於接受化療的兒科惡性腫瘤患者的腫瘤溶解高尿酸血症。G6PD 缺乏者可致溶血。

促進尿酸排泄（Uricosuric Agents）#

促尿酸排泄藥競爭性抑制近端腎小管的尿酸轉運子 URAT-1，抑制尿酸再吸收。

  • Probenecid：苯甲酸衍生物，抑制有機酸轉運。增加尿中尿酸，須維持大量水分以減少腎結石風險；不可用於有腎結石或尿酸過度產生的痛風患者。亦可延緩 penicillin 排泄（延長其血中濃度）。水楊酸鹽會減弱其促尿酸排泄作用。
  • Benzbromarone：歐洲使用的強效促尿酸排泄藥，曾報告肝毒性；對腎功能不全者仍有效。
  • Losartan（血管收縮素 II 受體拮抗劑）：具溫和促尿酸排泄作用，可用於不耐 probenecid 的高血壓患者。