概述#

細胞膜脂質提供類二十烷酸（eicosanoids）與血小板活化因子（platelet-activating factor, PAF）合成的受質。這些脂質衍生的自泌素（autacoid）參與發炎、平滑肌張力、止血、血栓、分娩與胃腸分泌。許多重要藥物 —— 特別是阿斯匹靈（aspirin）、傳統非類固醇抗發炎藥（tNSAID）與選擇性 COX-2 抑制劑（coxibs）—— 的主要療效即來自阻斷類二十烷酸的生成。

類二十烷酸（Eicosanoids）#

類二十烷酸為花生四烯酸（arachidonic acid, AA）的代謝物，包括前列腺素（prostaglandins, PGs）、前列環素（prostacyclin, PGI2）、血栓素 A2（thromboxane A2, TxA2）、白三烯（leukotrienes, LTs）、脂氧素（lipoxins）與 hepoxilins。它們不被儲存，而是在物理、化學或荷爾蒙刺激活化醯基水解酶後即時合成。

生物合成#

• AA 釋出：合成的限速步驟是受質供應。磷脂酶 A2（phospholipase A2, PLA2）—— 尤其是 Ca²⁺ 依賴的細胞質 cPLA2 —— 水解膜磷脂的 sn-2 酯鍵，釋出花生四烯酸。
• 環氧合酶（COX）路徑：前列腺素 G/H 合成酶（即環氧合酶 COX）將 AA 轉為環內過氧化物 PGG2 與 PGH2，再由各組織特異的合成酶/異構酶轉為終端前列腺素。
  • COX-1：多數細胞恆定表現，主司「家務性」前列腺素（如胃黏膜的細胞保護）。
  • COX-2：由細胞激素、剪切應力與生長因子誘導，是發炎與癌症中前列腺素的主要來源。

• 脂氧合酶（LOX）路徑：5-LOX 在 5-LOX 活化蛋白（FLAP）協助下，將 AA 轉為 LTA4，再生成 LTB4 或半胱胺醯白三烯（cysteinyl leukotrienes, CysLTs：LTC4、LTD4、LTE4，即過去所稱的過敏性慢反應物質 SRS-A）。脂氧素為 5-LOX 與 12-/15-LOX 共同作用的產物。

• CYP 路徑：產生環氧二十碳三烯酸（EETs，作為內皮衍生超極化因子 EDHF）與 20-HETE。
• 非酵素路徑：自由基催化氧化 AA 產生異前列腺素（isoprostanes），為評估體內氧化壓力最準確的指標。

類二十烷酸受體#

類二十烷酸經由特異的細胞表面 GPCR 作用，依訊息傳遞與功能可分群：

• 「鬆弛型」受體（EP2、EP4、IP、DP1）：偶聯 Gs，增加 cyclic AMP。
• 「收縮型」受體（EP1、FP、TP）：偶聯 Gq，增加細胞質 Ca²⁺。
• EP3：主要偶聯 Gi（抑制 cyclic AMP）。
• 白三烯受體：LTB4 經 BLT1/BLT2；CysLTs 經 CysLT1/CysLT2。
• 脂氧素受體：ALX。

主要藥理作用#

• 血小板：血小板僅表現 COX-1，產物 TxA2 促進血小板聚集與血管收縮，並放大其他致效劑（thrombin、ADP）的訊號；PGI2 抑制血小板聚集。低劑量阿斯匹靈藉抑制 TxA2 用於心肌梗塞與缺血性中風的次級預防。
• 血管張力：因半衰期短，前列腺素不循環，主在生成處局部調節。多數血管床中 PGE2、PGI2、PGD2 造成血管擴張、降血壓；TxA2 為強力血管收縮劑。
• 平滑肌：TxA2、PGF2α、PGD2 收縮支氣管；PGE2、PGI2 鬆弛支氣管。CysLTs 為極強支氣管收縮劑（強過組織胺千倍）。子宮對 PGF2α 與 PGE2 反應收縮。
• 發炎與免疫：PGE2 與 PGI2 為主要促發炎前列腺素（增加血管通透性與血流）；LTB4 為強力嗜中性球趨化與活化劑；脂氧素一般具抗發炎作用。
• 腎臟：PGE2 與 PGI2（多源自 COX-2）維持腎血流與排鈉；TxA2 為血管收縮劑。
• 疼痛與發燒：PGE2（經 EP1/EP4）與 PGI2（經 IP）降低痛覺受器閾值造成周邊敏感化。內生性致熱原（IL-1β、IL-6、TNF-α）誘導 COX-2/mPGES-1 產生 PGE2，作用於下視丘提高體溫設定點。
• 眼：FP 受體致效劑降低眼內壓，用於青光眼。
• 骨：PGE2 同時促進骨形成（成骨細胞）與骨吸收（破骨細胞）。

生物合成抑制劑與 COX-2 議題#

• 糖皮質素（glucocorticoids）抑制 PLA2（經誘導 annexins）並下調 COX-2 表現。
• 阿斯匹靈與 tNSAID 抑制 COX-1/2，但不抑制 LOX，可能因受質轉向 LOX 路徑而增加白三烯生成（與 NSAID 的胃腸副作用相關）。
• Zileuton（5-LOX 抑制劑）與 CysLT 受體拮抗劑（zafirlukast、pranlukast、montelukast）用於輕至中度氣喘。

選擇性 COX-2 抑制劑（coxibs）雖在胃腸安全性優於 tNSAID，但有確切證據顯示其增加心血管風險（心肌梗塞、中風、高血壓、心衰竭、猝死）。機轉最可能為抑制 COX-2 衍生的心臟保護性 PGI2，而血小板 COX-1 衍生的 TxA2 不受影響，破壞了 PGI2/TxA2 的平衡。

治療用途#

• 抗發炎/止痛：tNSAID 與 coxibs（第 34 章）；低劑量阿斯匹靈用於心臟保護。
• 治療性流產與引產：Dinoprostone（PGE2）用於第二孕期引產與子宮頸成熟；misoprostol（PGE1 類似物）合併 mifepristone（RU486）終止早期妊娠；carboprost（PGF2α 類似物）控制產後出血。
• 胃保護：Misoprostol（CYTOTEC）預防 NSAID 引起的胃潰瘍。
• 勃起功能障礙：Alprostadil（PGE1）海綿體注射或尿道栓劑，現多被 PDE5 抑制劑取代。
• 維持動脈導管開放：Alprostadil（PGE1）用於先天性心臟病新生兒的緩和性治療。
• 肺動脈高壓：Epoprostenol（PGI2/prostacyclin）持續靜脈輸注；長效類似物 iloprost（可吸入）與 treprostinil。
• 青光眼：Latanoprost、bimatoprost、travoprost（FP 受體致效劑）眼藥水。

約 10% 服用阿斯匹靈或 tNSAID 者出現支氣管痙攣，源自 AA 代謝轉向白三烯生成（COX-1 相關）；這類患者使用選擇性 COX-2 抑制劑不會誘發支氣管痙攣。CysLT 拮抗劑對阿斯匹靈誘發型氣喘有效。

血小板活化因子（Platelet-Activating Factor, PAF）#

PAF 為 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine，是一個磷脂家族（sn-1 烷基長度可變）。其作用遠超出血小板。

化學與生物合成#

• 與類二十烷酸類似，PAF 不被儲存，受刺激後才合成。
• 重塑路徑（remodeling pathway）：PLA2 作用於前驅物生成 lyso-PAF（同時釋出常為 AA 的脂肪酸），再由乙醯轉移酶（acetyltransferase）乙醯化生成 PAF（限速步驟）。故 PAF 與類二十烷酸的合成緊密耦合。
• 失活：由 PAF 乙醯水解酶（PAF acetylhydrolases, PAF-AHs）水解乙醯基。氧化壓力（如吸菸）可生成不受調控的 PAF 樣氧化磷脂（oxPLs），需 PAF-AH 降解以抑制其毒性。
• 由血小板、嗜中性球、單核球、肥大細胞、嗜酸性球、腎與內皮細胞合成。

作用機轉#

PAF 經特異 GPCR 作用，偶聯 Gq（活化 PLC–IP3–Ca²⁺）與 Gi（抑制腺苷酸環化酶），並活化 PLA2 產生 PGs、TxA2、LTs 作為下游介質。內皮細胞可將 PAF 呈現於細胞表面，與 P-selectin 協同促進白血球黏附（juxtacrine signaling，旁分泌訊息）。

生理與病理功能#

• 被視為病理事件的介質，與過敏性氣喘、內毒素休克、急性胰臟炎、皮膚發炎與動脈粥狀硬化等發炎性心血管疾病相關。
• 心血管：多數血管床的強力血管擴張劑，靜脈注射造成低血壓；高濃度可經 COX 產物造成血管收縮。
• 血小板：強力促進血小板聚集與血栓，但 PAF 受體缺失小鼠無出血或血栓表現，顯示 PAF 並非獨立的血小板聚集介質。
• 白血球：強力活化發炎細胞，促進聚集、去顆粒化、自由基與白三烯生成，是趨化劑並促進白血球與內皮黏附。
• 平滑肌：收縮胃腸、子宮與呼吸道平滑肌；吸入後增加氣道阻力。
• 胃：已知最強的致潰瘍劑（ulcerogen）。
• 腎：降低腎血流、腎絲球過濾率與尿量。

受體拮抗劑#

雖然理論上 PAF 受體拮抗劑應為強力抗發炎藥（用於氣喘、敗血症等），但人體試驗結果令人失望，臨床療效尚未實現。同樣地，PAF-AH 雖調節發炎反應，至今亦未轉化為有意義的治療方法。