Histamine, Bradykinin, and Their Antagonists

概述#

本章探討兩類重要的自泌素（autacoid，局部作用的內生性活性物質）—— 組織胺（histamine）與血漿激肽（kinins，主要為緩激肽 bradykinin 與胰激肽 kallidin），以及拮抗或調節它們的藥物。這些物質在過敏、發炎、胃酸分泌、血管調控與疼痛中扮演核心角色。

組織胺（Histamine）#

組織胺由組胺酸（histidine）經組胺酸脫羧酶（histidine decarboxylase）合成，主要儲存於肥大細胞（mast cell）與嗜鹼性球（basophil），亦在中樞神經系統（CNS）作為神經傳遞物質。

組織胺的釋放#

免疫性釋放：抗原與肥大細胞表面 IgE 結合，引發儲存 Ca²⁺ 動員與 PLCγ 活化，導致去顆粒化（degranulation），此為過敏反應的核心。
化學性釋放：許多鹼性分泌促進劑（如 substance P、mastoparan、kallidin、compound 48/80、polymyxin B）可直接促使組織胺釋放；某些藥物可作為離子載體促進 Ca²⁺ 進入細胞。
非特異性釋放：任何細胞損傷皆可釋出組織胺；搔抓皮膚產生的紅腫即為一例。
病理性增生：色素性蕁麻疹（urticaria pigmentosa，皮膚肥大細胞增生症）、系統性肥大細胞增生症、骨髓性白血病（嗜鹼性球增多）與胃類癌瘤（gastric carcinoid）皆可造成組織胺過量。

食用腐敗的鯖科魚類（如鮪魚）會造成組織胺中毒（scombroid 中毒），症狀包括噁心、嘔吐、頭痛、潮紅與出汗，可用 H1 拮抗劑抑制。

組織胺受體與訊息傳遞#

組織胺受體皆為 G 蛋白偶聯受體（GPCR），共有四種亞型：

H1 受體：偶聯 Gq/11，活化 PLC–IP3–Ca²⁺ 路徑。介導平滑肌收縮、支氣管收縮、腸道收縮、血管通透性增加、瘙癢與疼痛。
H2 受體：偶聯 Gs，活化腺苷酸環化酶–cyclic AMP–PKA 路徑。介導胃酸分泌與部分血管擴張。
H3 受體：偶聯 Gi/o，抑制腺苷酸環化酶。主要位於 CNS，作為突觸前自體受體（autoreceptor）抑制組織胺與其他神經傳遞物的釋放，具高度恆定活性（constitutive activity）。
H4 受體：偶聯 Gi/o，主要表現於造血來源細胞（嗜酸性球、樹突細胞、肥大細胞、單核球、T 細胞），與發炎及過敏反應相關。

主要藥理作用#

心血管系統：擴張阻力血管、增加微血管通透性、降低血壓。血管擴張同時涉及 H1（內皮細胞 eNOS 產生 NO，快速短暫）與 H2（平滑肌 cyclic AMP，緩慢持久）受體。大劑量或全身性過敏反應可造成組織胺休克（血壓劇降、血漿外滲、有效血容量下降）。
心臟：直接增加心肌收縮力（H2）、加快心率、減慢房室傳導（H1），高劑量可誘發心律不整。
平滑肌：收縮支氣管與腸道平滑肌（H1）；氣喘患者對組織胺誘發的支氣管收縮極為敏感。
Lewis 三重反應（Triple response of Lewis）：皮內注射組織胺產生（1）局部紅點（H1 介導 NO 產生的直接血管擴張）、（2）較廣的紅暈 flare（軸突反射）、（3）膨疹 wheal（通透性增加致水腫）。
神經末梢：刺激感覺神經末梢造成癢（表皮）與痛（真皮）。
胃酸分泌：作用於壁細胞 H2 受體，為強力的胃酸促分泌劑。

臨床用途#

組織胺本身臨床用途有限，僅作為診斷劑（如評估氣喘患者支氣管過度反應性，或過敏皮膚測試的陽性對照）。

H1 受體拮抗劑（抗組織胺藥）#

所有市售的 H1「拮抗劑」實際上是反向致效劑（inverse agonist），會降低受體的恆定活性並與組織胺競爭結合。

分代與特性#

第一代：可穿越血腦障壁（blood-brain barrier），造成鎮靜；許多藥物具抗膽鹼（antimuscarinic）作用。代表藥物依化學結構分類：
- 乙醇胺類（ethanolamines）：diphenhydramine（鎮靜最明顯）
- 乙二胺類（ethylenediamines）：pyrilamine
- 烷基胺類（alkylamines）：chlorpheniramine（鎮靜較少，適合日間）
- 哌嗪類（piperazines）：hydroxyzine、cyclizine、meclizine
- 吩噻嗪類（phenothiazines）：promethazine（強鎮靜、強抗膽鹼、抗嘔）
- 哌啶類（piperidines）：cyproheptadine（兼具抗血清素作用）
- 三環類（doxepin）
第二代（非鎮靜）：不易穿越血腦障壁、無抗膽鹼作用。包括 loratadine、desloratadine、fexofenadine、cetirizine、levocetirizine、azelastine。

第二代藥物 terfenadine 與 astemizole 因在代謝受阻（如肝病或合併 CYP3A 抑制劑）時可誘發致命心律不整 torsades de pointes，已於 1998–1999 年下市。Fexofenadine 為 terfenadine 的活性代謝物，無此毒性，為其替代品。

藥理作用#

抑制組織胺對平滑肌的多數作用，尤其呼吸道平滑肌收縮。
強力阻斷組織胺造成的微血管通透性增加、水腫與膨疹。
抑制 flare 與癢。
不抑制胃酸分泌（此為 H2 受體作用）。
部分第一代藥物具局部麻醉作用與抗暈動病作用（源自抗膽鹼性質）。

治療用途#

過敏性疾病：最有效於急性過敏，如鼻炎、蕁麻疹、結膜炎；對季節性鼻炎與結膜炎（花粉症）效果最佳。
全身性過敏反應（anaphylaxis）與嚴重血管性水腫：腎上腺素（epinephrine）為主要治療，抗組織胺僅居輔助地位。
搔癢與過敏性皮膚病：急性蕁麻疹反應最佳；慢性蕁麻疹可能需較高劑量，或合併 H1 與 H2 拮抗劑。
暈動病、眩暈與鎮靜：dimenhydrinate、cyclizine、meclizine、promethazine 可用於暈動病（scopolamine 更有效）；diphenhydramine 用於失眠成藥。
普通感冒：無效。

不良反應與警示#

第一代最常見副作用為鎮靜，與酒精或其他 CNS 抑制劑併用會加成；其他包括頭暈、耳鳴、視力模糊與抗膽鹼相關症狀（口乾、尿滯留）。

急性中毒時中樞興奮作用最危險，可致幻覺、興奮、共濟失調與抽搐（尤其嬰幼兒），症狀類似 atropine 中毒。第一代藥物不建議用於兒童（影響學習）與老年人（鎮靜與抗膽鹼風險），孕婦與哺乳婦需謹慎。FDA 建議含抗組織胺的咳嗽感冒成藥不應用於 2 歲以下兒童。

H2、H3 與 H4 受體拮抗劑#

H2 拮抗劑（cimetidine、ranitidine、famotidine）：抑制胃酸分泌，用於消化道疾病（詳見第 45 章）。
H3 拮抗劑/反向致效劑：尚無臨床核准藥物，但因 H3 在 CNS 的功能，具治療睡眠障礙、ADHD、癲癇、認知障礙、思覺失調症、肥胖、神經痛與阿茲海默症的潛力。
H4 拮抗劑：因 H4 表現於發炎與免疫細胞，為治療過敏性鼻炎、氣喘、類風濕性關節炎與瘙癢的候選藥物，尚未進入臨床試驗。

緩激肽、胰激肽及其拮抗劑（Bradykinin, Kallidin）#

組織損傷、過敏反應與發炎事件會活化一系列蛋白水解反應，生成激肽（kinins）。

內生性激肽系統#

激肽原（kininogen）：高分子量（HMW）與低分子量（LMW）激肽原為激肽的前驅物（α2 球蛋白）。
激肽釋放酶（kallikrein）：血漿激肽釋放酶作用於 HMW 激肽原生成緩激肽（九肽）；組織激肽釋放酶作用於 LMW 激肽原生成胰激肽（十肽）。血漿前激肽釋放酶經第 XII 因子（Hageman factor）活化，亦參與內生性凝血路徑。
代謝：激肽半衰期極短（約 15 秒）。主要降解酶為 kininase II（即血管收縮素轉換酶 ACE）與 neprilysin；kininase I（carboxypeptidase N/M）移除 C 端 Arg，產生 des-Arg 代謝物。

激肽受體#

B2 受體：恆定表現於多數正常組織，由完整的緩激肽與胰激肽活化，介導其大部分作用。
B1 受體：正常組織少有表現，由組織損傷、發炎、細胞激素誘導，被 des-Arg 代謝物活化。

兩者皆為 GPCR，偶聯 Gq（活化 PLC–IP3–Ca²⁺）與 Gi（活化 PLA2 釋放花生四烯酸），刺激 NO、前列腺素與內皮衍生超極化因子（EDHF）的釋放。

系統藥理作用#

疼痛：激肽為強力致痛劑，激發感覺神經元並促進 substance P 等神經肽釋放。B2 介導急性痛，B1 與慢性發炎痛相關。
發炎：增加微循環通透性、造成水腫；遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema）中緩激肽形成增加。
呼吸道疾病：氣喘患者吸入或注射激肽會誘發支氣管收縮。
心血管系統：緩激肽經 B2 受體活化內皮 NO/前列環素，造成血管擴張、降血壓。激肽–激肽釋放酶系統具心臟保護作用。
腎臟：以旁分泌方式調節尿量與組成，增加腎血流並促進排鈉（natriuresis）。

緩激肽與 ACE 抑制劑#

ACE 抑制劑的諸多保護作用（降血壓、減少心肌梗塞範圍、缺血預適應）部分歸因於阻止緩激肽降解、增強其活性。ACE 抑制劑常見的乾咳與罕見的血管性水腫，亦與激肽代謝受抑有關（AT1 受體拮抗劑不引起咳嗽，支持此機轉）。

概述#