概論#

本章探討治療高膽固醇血症（hypercholesterolemia）與血脂異常（dyslipidemia）的藥物。血脂異常是動脈粥狀硬化（atherosclerosis）與冠狀動脈心臟病（coronary heart disease, CHD）的主要可調控危險因子。

血漿脂蛋白與其代謝#

脂蛋白（lipoprotein）依密度與載脂蛋白（apolipoprotein）組成分類：

  • 乳糜微粒（chylomicrons）：運送飲食三酸甘油酯（triglyceride）；經脂蛋白脂解酶（lipoprotein lipase, LPL，以 apoC-II 為輔因子）水解後形成殘餘物，由肝臟經 apoE 攝取。
  • 極低密度脂蛋白（VLDL）：肝臟合成的內生性三酸甘油酯；經 LPL 水解後成為 IDL。
  • 中密度脂蛋白（IDL）：部分被肝臟清除，部分轉為 LDL。
  • 低密度脂蛋白（LDL）：富含膽固醇酯，apoB-100 為配體；主要經肝臟 LDL 受體清除（約 75%）。
  • 高密度脂蛋白（HDL）：apoA-I 為主要載脂蛋白，參與膽固醇逆向運輸（reverse cholesterol transport），具保護作用。

肝臟 LDL 受體表現是調節血漿 LDL-C 的關鍵，受 SREBP 轉錄因子調控。最有效的飲食（減少飽和脂肪與膽固醇）與藥物（statins）治療均藉增加肝臟 LDL 受體表現降低 LDL-C。

  • 家族性高膽固醇血症最常見原因為 LDL 受體基因突變；亦可由 apoB-100 缺陷或 PCSK9 功能增益突變引起。
  • LDL 經氧化修飾後被巨噬細胞清道夫受體攝取形成泡沫細胞（foam cell），是動脈粥狀硬化的關鍵步驟。
  • 脂蛋白(a)〔Lp(a)〕：apo(a) 結構類似纖溶酶原，可能藉干擾纖維蛋白溶解而致動脈粥狀硬化。

高血脂與動脈粥狀硬化、風險評估#

主要 CHD 危險因子：LDL-C 升高、HDL-C 降低、抽菸、高血壓、第二型糖尿病、年齡增長、早發 CHD 家族史。

  • NCEP ATP III 指引：依風險分層決定治療強度，多數適應症 LDL-C 目標 < 100 mg/dL，極高風險者 < 70 mg/dL；採能降 LDL-C 30–40% 的「標準 statin 劑量」為最低起始治療。
  • 以 Framingham 風險表計算 10 年 CVD 事件風險。一級預防（防止首次事件）與二級預防（已有事件，最積極治療）。
  • 代謝症候群（metabolic syndrome）：腹部肥胖、高三酸甘油酯、低 HDL-C、高血壓、空腹血糖升高五項中三項。
  • 治療前須排除續發性血脂異常（糖尿病、甲狀腺低下、阻塞性肝病等）。

積極降脂的益處超越單純減少血管壁脂質沉積：可矯正內皮功能障礙、改善血管反應性、增加斑塊穩定性（plaque stability）。富含脂質核心、大量巨噬細胞、薄纖維帽的斑塊易破裂並引發血栓；降脂可使斑塊脂質減少、纖維帽增厚。

藥物治療#

Statins（HMG-CoA 還原酶抑制劑）#

statins 是治療血脂異常最有效且耐受性最佳的藥物。

  • 機轉：競爭性抑制 HMG-CoA 還原酶（膽固醇合成的限速步驟）→ 肝細胞游離膽固醇下降 → SREBP 活化 → 增加 LDL 受體表現 → 增加血漿 LDL 清除。
  • 效果：降低 LDL-C 20–55%（劑量加倍約多降 6%）；可降三酸甘油酯（高劑量強效 statin）、輕度提升 HDL-C。
  • 代表藥：lovastatin、simvastatin、pravastatin（前三者源自真菌）、fluvastatin、atorvastatin、rosuvastatin、pitavastatin（合成）。lovastatin、simvastatin 為內酯前驅藥；atorvastatin、rosuvastatin 半衰期長（約 20 小時）可任何時間服用，其餘半衰期短應睡前服用（肝膽固醇合成在午夜至凌晨 2 點最高）。
  • 臨床效益：多項試驗證實降低致死與非致死 CHD 事件、中風與總死亡率，不分性別、年齡、基線血脂或是否有血管疾病/糖尿病；益處與 LDL-C 降幅成正比。
  • 可能的非降脂心臟保護作用（pleiotropic effects）：改善內皮功能、穩定斑塊、抗發炎（降 CRP）、抗氧化、抗凝。

主要不良反應：

  • 肝毒性：轉胺酶升高（多為劑量相關，肝衰竭極罕見）；非酒精性脂肪肝與 C 肝病人可安全使用。
  • 肌病變（myopathy）與橫紋肌溶解（rhabdomyolysis）：與劑量、血中濃度成正比；高齡、肝腎功能不全、甲狀腺低下增加風險。抑制 statin 代謝（CYP3A4）或肝臟攝取（OATP1B1）的藥物（gemfibrozil、cyclosporine、macrolide、azole 抗黴菌藥、amiodarone、HIV 蛋白酶抑制劑等）大幅增加風險。
  • 懷孕禁用。

膽酸結合樹脂（Bile-Acid Sequestrants）#

  • 代表藥：cholestyramine、colestipol、colesevelam（較新）。
  • 機轉：帶正電的不可吸收樹脂結合膽酸並隨糞便排出 → 耗竭膽酸池 → 肝膽固醇合成增加、肝膽固醇含量下降 → 增加 LDL 受體 → 降 LDL-C（與 statin 機轉互補）。
  • 降 LDL-C 12–25%（colesevelam 約 9–19%）；不被吸收故最安全，亦推薦用於 11–20 歲。
  • 多作為 statin 的第二線併用藥。

常見腹脹、消化不良、便秘（colesevelam 較少）。會升高三酸甘油酯（嚴重高三酸甘油酯血症為禁忌）。cholestyramine、colestipol 干擾多種藥物吸收（須間隔服用）；colesevelam 干擾較少。

菸鹼酸（Niacin / Nicotinic Acid）#

  • 最古老的降脂藥，對幾乎所有脂質參數都有利：升高 HDL-C 30–40%（最佳）、降三酸甘油酯 35–45%、降 LDL-C 20–30%，且是唯一能顯著降 Lp(a) 者。
  • 機轉：抑制脂肪組織荷爾蒙敏感性脂解酶（經 GPR109A 受體偶合 Gi 抑制 cAMP）→ 減少游離脂肪酸送往肝臟 → 減少肝臟 VLDL 與三酸甘油酯合成；降低 HDL-apoA-I 清除而升 HDL。

副作用限制使用：潮紅與搔癢（前列腺素介導，aspirin 可緩解，低劑量起始、餐後服用可減輕）、消化不良。較嚴重者為肝毒性（緩釋型 OTC 製劑風險高，> 2 g 尤甚）與高血糖（糖尿病人慎用）；亦升高尿酸（痛風相對禁忌）。NIASPAN 為唯一 FDA 核准處方緩釋型。與 statin 併用增加肌病變風險。

纖維酸衍生物（Fibrates，PPARα 活化劑）#

  • 代表藥：gemfibrozil、fenofibrate、clofibrate（少用）；bezafibrate、ciprofibrate（美國以外）。
  • 機轉：活化過氧化體增殖活化受體 α（PPARα），刺激脂肪酸氧化、增加 LPL、減少 apoC-III → 增加三酸甘油酯清除；增加 apoA-I/A-II → 升 HDL。
  • 效果：降三酸甘油酯約 50%、升 HDL-C 約 15%；對 LDL 影響不定（高三酸甘油酯者 LDL 可能上升）。fenofibrate 升 HDL 較佳。
  • 臨床用途：嚴重高三酸甘油酯血症與乳糜微粒血症症候群（預防胰臟炎）的首選；第三型高脂蛋白血症（dysbetalipoproteinemia）反應極佳；代謝症候群/第二型糖尿病合併高三酸甘油酯、低 HDL 者。

與 statin 併用增加肌病變風險（gemfibrozil 風險最高，因抑制 OATP1B1 與葡萄糖醛酸化；fenofibrate 較安全）。可增強口服抗凝劑作用、增加膽結石風險；腎衰竭、肝功能不全相對禁忌；兒童與孕婦不可使用。

Ezetimibe（膽固醇吸收抑制劑）#

  • 機轉：抑制小腸絨毛細胞的固醇轉運蛋白 NPC1L1，減少管腔膽固醇吸收（不影響三酸甘油酯吸收）。
  • 單用降 LDL-C 約 15–20%；與 statin 作用互補（statin 抑制合成會代償性增加吸收，ezetimibe 抑制吸收會代償性增加合成），併用提供相加降幅（VYTORIN：ezetimibe + simvastatin，最高可降 LDL-C 約 60%）。

不可與膽酸結合樹脂併服（後者抑制其吸收）。其與 statin 併用的臨床心血管益處仍有爭議。

臨床總結#

  • 維持理想體重、低飽和脂肪/膽固醇飲食與規律運動是處理血脂異常的基石。
  • 依未來血管事件風險評估設定脂質目標值。statin 為各類降脂藥的首選一線（已證實降低後續 CHD 事件與非出血性中風）。
  • 第二原則：以足夠 statin 劑量將脂質降至目標；多數病人治療不足。應與病人討論罕見但嚴重的肝毒性與橫紋肌溶解。
  • 低 HDL-C 病人應同時依 LDL-C 與總膽固醇:HDL-C 比值來決定治療。