概論#

本章探討血液凝固（blood coagulation）機制以及抗凝血劑（anticoagulant）、纖維蛋白溶解劑（fibrinolytic）與抗血小板藥物（antiplatelet drugs）。這些藥物用於預防與治療血栓栓塞疾病（深部靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗塞、中風）。

血液凝固機制#

凝固是一連串酶原（zymogen）活化反應，每階段由前一階段的蛋白酶、酶原、非酶性輔因子、Ca2+ 與磷脂表面（活化血小板提供）組成；最終生成的蛋白酶是凝血酶（thrombin）。

• 纖維蛋白生成：thrombin 將纖維蛋白原（fibrinogen）轉為纖維蛋白單體；factor XIIIa（transglutaminase）催化交聯增強血塊強度。
• 凝血因子：II（prothrombin）、VII、IX、X 等含維生素 K 依賴的 γ-羧基麩胺酸（Gla）殘基，可結合 Ca2+；factor V、VIII 為非酶性輔因子。
• 組織因子（tissue factor, TF）：暴露於血管損傷處，與 factor VIIa 結合啟動外在路徑（extrinsic pathway）。動脈粥狀斑塊富含 TF，斑塊破裂可觸發血栓。
• 凝血酶原活化：factor Xa（在 factor Va、磷脂、Ca2+ 存在下）將 prothrombin 轉為 thrombin，效率提升 10⁹ 倍。

體外凝血檢測：aPTT（活化部分凝血活酶時間）反映內在路徑、PT（凝血酶原時間）反映外在路徑。

天然抗凝血機制與纖維蛋白溶解#

• 天然抗凝血劑：antithrombin（被肝素硫酸蛋白聚醣增強約 1000 倍）；protein C（被 thrombin-thrombomodulin 複合體活化，與 protein S 一起降解 factor Va/VIIIa）；組織因子路徑抑制劑（TFPI）。
• 纖維蛋白溶解：纖溶酶原活化劑（t-PA、u-PA）將 plasminogen 轉為 plasmin 以分解纖維蛋白。t-PA 結合纖維蛋白後催化效率大增；PAI-1 抑制 t-PA、α2-antiplasmin 抑制 plasmin，使溶解侷限於血栓處而保留傷口止血。

注射型抗凝血劑#

肝素與其衍生物#

機轉：肝素（heparin）、低分子量肝素（LMWH）與 fondaparinux 本身無抗凝活性，而是結合 antithrombin 並加速其抑制凝血蛋白酶。

• heparin：經特定五醣序列結合 antithrombin；分子夠長（≥ 18 醣單位）可橋接 antithrombin 與 thrombin，故對 factor Xa 與 thrombin（IIa）抑制比約 1:1。半衰期短（約 1 小時），須靜脈持續輸注，以 aPTT 監測。
• LMWH（enoxaparin、dalteparin、tinzaparin）：較短，多數無法橋接 thrombin，抗 Xa:抗 IIa 比約 2:1–3:1；皮下注射、生體可用率高（90%）、半衰期約 4 小時，劑量可預測通常無須監測；經腎清除（腎功能不全須留意）。
• fondaparinux：合成五醣，僅有抗 factor Xa 活性；半衰期約 17 小時，每日一次固定劑量，腎衰竭禁用。

臨床用途：靜脈血栓、肺栓塞、不穩定心絞痛/心肌梗塞的初始治療；常與 warfarin 重疊使用至少 5 天。heparin、LMWH、fondaparinux 不通過胎盤，是懷孕期首選抗凝劑。心肺繞道手術首選 heparin（可被魚精蛋白中和）。

肝素誘導性血小板減少症（HIT）：約 0.5% 病人於用藥 5–10 天後發生，由抗 heparin-PF4 複合體的 IgG 抗體引起，可致危及生命的血栓。出現時須立即停用所有肝素類，改用 lepirudin、argatroban 或 fondaparinux；warfarin 在血小板減少未恢復前不可使用（venous limb gangrene 風險）。

其他注射型抗凝血劑#

• 直接凝血酶抑制劑：lepirudin、desirudin（重組水蛭素衍生物）、bivalirudin、argatroban（用於 HIT 或冠狀動脈介入）。
• drotrecogin alfa：重組活化 protein C（曾用於嚴重敗血症）。
• antithrombin（ATryn）：重組人類 antithrombin，用於遺傳性缺乏者手術期。

口服抗凝血劑#

Warfarin（維生素 K 拮抗劑）#

機轉：抑制維生素 K 環氧化物還原酶（VKOR），阻止 II、VII、IX、X 與 protein C/S 的 γ-羧化，使其失去凝血活性。

• 為 S- 與 R- 鏡像異構物的消旋混合物，S-warfarin 較強，主要經 CYP2C9 代謝。
• 起效慢：因 factor II 等半衰期長，完整抗血栓效果需數日（PT 早期延長主要因 factor VII 半衰期短）。
• 藥物基因組學：CYP2C9（影響藥動學）與 VKORC1（影響藥效學）的多型性大幅影響劑量需求；變異型者需減量、出血風險增加。
• 以 INR（國際標準化比值） 監測，多數適應症目標 INR 2–3（機械瓣膜 2.5–3.5）。

臨床用途：DVT/肺栓塞復發預防、心房顫動與人工瓣膜的栓塞預防、心肌梗塞後復發性缺血。

懷孕禁用（致畸胎、鼻發育不全、骨骺鈣化點、胎兒出血、流產）。罕見併發症：皮膚壞死（skin necrosis，與 protein C 快速下降相關）、紫趾症候群（purple toe syndrome）。

其他維生素 K 拮抗劑：phenprocoumon、acenocoumarol（美國以外使用）。

新型口服抗凝血劑#

• dabigatran etexilate（PRADAXA）：前驅藥，可逆性直接凝血酶抑制劑；固定劑量、無須監測。
• rivaroxaban（XARELTO）、apixaban、edoxaban 等：口服 factor Xa 抑制劑。

纖維蛋白溶解藥物#

用於溶解阻塞主要動靜脈的纖維蛋白以快速恢復血流。

• streptokinase：與 plasminogen 形成複合體間接活化（現少用）。
• 組織纖溶酶原活化劑（t-PA）：alteplase（重組）；無纖維蛋白時活性低；變體 reteplase、tenecteplase 半衰期較長可推注給藥。用於急性心肌梗塞與急性缺血性中風。

所有溶栓劑的主要毒性是出血（止血血栓溶解 + 全身溶解狀態降解凝血因子），最嚴重為顱內出血。具多項絕對禁忌（既往顱內出血、近期缺血性中風、活動性出血、疑似主動脈剝離等）。對急性心肌梗塞，直接 PCI 優於溶栓；對發病 3 小時內的急性缺血性中風，溶栓仍為首選。

纖維蛋白溶解抑制劑#

• aminocaproic acid、tranexamic acid：離胺酸類似物，競爭 plasminogen/plasmin 上的離胺酸結合位以抑制纖溶；用於過度纖溶引起的出血（血友病拔牙、前列腺手術、月經過多）。注意已形成的血栓不會被溶解。

抗血小板藥物#

血小板參與病理性血栓導致心肌梗塞、中風與周邊血管血栓。各類抗血小板藥機轉不同，合併使用效果相加或協同。

Aspirin#

• 機轉：不可逆乙醯化血小板 環氧合酶-1（COX-1），阻斷血栓素 A2（TxA2，血小板聚集促進劑與血管收縮劑）合成。因血小板不能合成新蛋白，效果持續血小板壽命（7–10 天）。
• 抗血栓作用在低劑量即達最大（50–320 mg/day）；高劑量不增效且增加出血與抑制前列環素。

Dipyridamole#

• 經抑制磷酸二酯酶/阻斷腺苷攝取提升 cAMP；單用抗血栓益處有限，與 aspirin 合用（AGGRENOX）用於中風/TIA 次級預防。

P2Y12（ADP 受體）抑制劑#

血小板有 P2Y1 與 P2Y12 兩種 ADP 受體；抑制 P2Y12 即可阻斷血小板活化。

• ticlopidine：thienopyridine 前驅藥，不可逆抑制 P2Y12。因嚴重嗜中性球減少、再生不良性貧血與 TTP-HUS 風險，已大致被 clopidogrel 取代。
• clopidogrel（PLAVIX）：與 ticlopidine 相近但更強、毒性較低。前驅藥，須經 CYP2C19 活化；CYP2C19*2 等失功能等位基因者反應降低（clopidogrel resistance），心血管事件率較高；質子幫浦抑制劑會略減效。用於中風/心肌梗塞、周邊動脈疾病、急性冠狀動脈症候群；與 aspirin 合用於血管成形術與支架植入（藥物洗脱支架至少 1 年）。
• prasugrel：較 clopidogrel 起效快、抑制更穩定，降低非致死性心肌梗塞與支架血栓，但致死性與危及生命出血率較高；有中風/TIA 病史者禁用。CYP2C19 多型性對其活化影響較小。
• ticagrelor、cangrelor：可逆性 P2Y12 抑制劑。

GPIIb/IIIa 拮抗劑#

• abciximab、eptifibatide、tirofiban：阻斷纖維蛋白原與 von Willebrand factor 結合活化的 GPIIb/IIIa，抑制血小板聚集的最終共同路徑；靜脈用於冠狀動脈介入與部分急性冠狀動脈症候群。

凝血酶受體拮抗劑#

• SCH530348、E5555：靶向蛋白酶活化受體-1（PAR-1，血小板主要凝血酶受體）。