概論#

本章探討抗心律不整藥物（anti-arrhythmic drugs）。理解這些藥物需先掌握正常心臟電生理：動作電位（action potential）由不同離子電流產生，藥物透過調節這些電流發揮作用。抗心律不整藥物治療指數窄，且本身可能誘發新的心律不整（致心律不整作用，proarrhythmia），須謹慎使用。

心臟電生理基礎#

  • 動作電位各期：phase 0（去極化，Na+ 內流為主）、phase 1（瞬時外向 K+ 電流 ITO 的「notch」）、phase 2（平台期，Ca2+ 內流與 K+ 外流平衡）、phase 3（再極化，延遲整流 K+ 電流 IK）、phase 4（舒張期）。
  • 節律細胞：竇房結（SA node）與房室結（AV node）的去極化由 Ca2+ 主導，並具自發性 phase 4 去極化（自律性，automaticity）；起搏電流由 HCN 通道與肌漿網 Ca2+ 釋放等機制產生。竇房結放電最快，為心臟天然節律點。
  • K+ 通道與長 QT 症候群：編碼再極化 K+ 通道（IKr、IKs）的基因突變是先天性長 QT 症候群最常見原因。
  • 不反應性（refractoriness）：由 Na+ 通道自去活化恢復的電壓依賴性決定；有效不反應期（ERP）是早期刺激無法產生傳導反應的最長間隔。

心電圖（ECG）反映細胞特性：心率反映竇房結自律性、PR 間期反映 AV 結傳導、QRS 寬度反映心室傳導、QT 間期反映心室動作電位時程（APD）。

心律不整的機轉#

  • 增強自律性（enhanced automaticity）：β 腎上腺素刺激、低血鉀、機械牽張增加 phase 4 斜率。
  • 觸發活性（triggered activity）：
    • 延遲後去極化（DAD）：細胞內/肌漿網 Ca2+ 過載（缺血、毛地黃中毒、心衰竭）所致，快速心率時更常見。
    • 早期後去極化（EAD）：動作電位過度延長，常於慢心率、低血鉀及 APD 延長藥物存在時，與 torsades de pointes 相關。
  • 再進入（re-entry）：衝動沿環路返回原處重複激發。可為解剖性（如 Wolff-Parkinson-White 症候群的附加路徑、AV 結再進入、心房撲動）或功能性（如心房/心室顫動）。需異向性傳導減慢與不反應期異質性。

偵測到心律不整不等於需要治療。CAST 試驗顯示，以 encainide/flecainide 抑制心肌梗塞後病人的無症狀心室異位搏動，死亡率反而升高 2–3 倍。長期治療中僅 β 阻斷劑（及次要的 amiodarone）證實降低死亡率。

抗心律不整藥的作用機轉與分類（Vaughan Williams）#

  • Class I：Na+ 通道阻斷劑——降低自律性、減慢傳導、影響不反應期。依自阻斷恢復的時間常數（τrecovery）次分類：
    • Ib（τrecovery < 1 s，lidocaine、mexiletine）：恢復快，主要在去極化/缺血或快速組織起作用。
    • Ia（τrecovery 1–10 s，quinidine、procainamide、disopyramide）：兼具 APD 延長。
    • Ic（τrecovery > 10 s，flecainide、propafenone）：正常心率下也明顯減慢傳導。
  • Class II：β 阻斷劑——降低 phase 4 斜率與 AV 結傳導；證實降低心肌梗塞後死亡率。
  • Class III：APD 延長（多由 K+ 通道阻斷）——增加不反應期（amiodarone、sotalol、dofetilide、ibutilide、dronedarone）。
  • Class IV：Ca2+ 通道阻斷劑——主要作用於 SA/AV 結（verapamil、diltiazem）。

狀態依賴性阻斷（state-dependent block）：Na+ 通道阻斷劑優先結合開放或去活化的通道，舒張期解離。τrecovery 越長、心率越快、組織越去極化（缺血）→ 穩態阻斷越多。

主要藥物#

Class I — Na+ 通道阻斷劑#

  • lidocaine（Ib）：阻斷開放與去活化 Na+ 通道，恢復快；靜脈用於急性心室心律不整（對心房心律不整無效）。經肝臟首渡代謝（口服不適用），分布相 t1/2 短，需負荷加維持輸注。毒性：抽搐、顫抖、構音障礙、眼震。心衰竭/肝病須減量。
  • mexiletine（Ib）：lidocaine 類似物，可口服；用於心室心律不整與先天性 LQT3。
  • procainamide（Ia）：開放型 Na+ 通道阻斷且延長 APD；主要代謝物 N-acetyl procainamide（NAPA）延長 APD。靜脈用於急性心律不整。可致低血壓、torsades de pointes、骨髓再生不良，及藥物誘導性紅斑性狼瘡（慢乙醯化型更早更常見）。
  • disopyramide（Ia）：電生理類似 quinidine，但具強抗膽鹼作用（青光眼、便秘、口乾、尿滯留）並抑制收縮力（可誘發心衰竭）。
  • quinidine（Ia）：兼具 α 阻斷與迷走溶解（vagolytic）作用。
  • flecainide（Ic）：τrecovery 極長，正常心率亦顯著減慢傳導；用於無結構性心臟病者維持竇性節律。亦阻斷 RyR2 而對 CPVT 有效。

flecainide、propafenone（Ic）在心肌梗塞後（CAST）增加死亡率；可加速心房撲動的心室反應、加重再進入性心室心律不整。具結構性心臟病或傳導系統疾病者慎用。

  • propafenone（Ic）：Na+ 通道阻斷兼弱 β 阻斷；經 CYP2D6 代謝（約 7% 為慢代謝者，血中濃度高、副作用多）。

Class III — 動作電位延長藥#

  • amiodarone：作用廣泛（阻斷去活化 Na+ 通道、Ca2+ 電流、多種 K+ 電流、非競爭性 β 阻斷），為甲狀腺素結構類似物。高度親脂、組織蓄積、清除極慢（t1/2 數週至數月）。口服需高劑量負荷數週。雖明顯延長 QT 與心搏過緩，torsades de pointes 罕見。

amiodarone 長期毒性與累積劑量相關：最嚴重為肺纖維化（可致命）；另有角膜微沉積、肝功能異常、周邊神經病變、光敏感、甲狀腺功能異常。抑制 CYP3A4/2C9 與 P-glycoprotein，會升高 warfarin、digoxin 等血中濃度（須減量）。

  • dronedarone：amiodarone 的去碘衍生物，用於心房顫動/撲動；副作用較少但維持竇性節律效果較弱。嚴重心衰竭（NYHA class 4）增加死亡率，為禁忌；經 CYP3A 代謝，不可與強 CYP3A4 抑制劑併用。
  • sotalol：β 阻斷兼 K+ 通道阻斷（IKr）。
  • dofetilide：純 IKr 阻斷劑，幾無心外作用；維持心房顫動病人竇性節律。torsades de pointes 風險（1–3%），主要經腎排泄，須依肌酐廓清率調整，採限制性配發系統。
  • ibutilide：IKr 阻斷（兼活化內向 Na+ 電流）；快速輸注用於急性轉復心房顫動/撲動，對撲動效果較佳。主要毒性為 torsades de pointes（達 6%）。

延長 QT 的藥物（quinidine、sotalol、procainamide、disopyramide、dofetilide、ibutilide 等），以及許多非心臟用藥（erythromycin、某些抗精神病藥、抗組織胺、抗黴菌藥等）可在慢心率、低血鉀時誘發 torsades de pointes；女性發生率較高。

Class IV — Ca2+ 通道阻斷劑#

  • verapamil、diltiazem：阻斷心臟 Ca2+ 通道，減慢竇房結速率、延長 AV 結傳導與不反應期。用於 PSVT 轉復及控制心房撲動/顫動的心室反應。靜脈注射主要不良反應為低血壓（誤用於心室心律不整可致心血管虛脫）；可升高血中 digoxin 濃度。不像 β 阻斷劑能降低心肌梗塞後死亡率。

其他重要藥物#

  • adenosine：天然核苷，快速靜脈推注用於急性轉復再進入性室上性心律不整。活化 ACh 敏感 K+ 電流，增加 AV 結不反應期。經細胞攝取與腺苷脫胺酶代謝，t1/2 僅數秒（須快速大靜脈推注）。副作用短暫（胸悶、呼吸困難、短暫心搏停止）。dipyridamole 增強其作用；methylxanthines（theophylline、caffeine）拮抗。
  • digoxin（強心配醣體）：經迷走張力增強抑制 AV 結 Ca2+ 電流、增加 AV 結不反應期；用於終止涉及 AV 結的再進入性心律不整及控制心房顫動心室反應（合併心衰竭時尤其有用，因不會像 Ca2+ 通道阻斷劑/β 阻斷劑惡化心衰竭）。治療指數低，毒性常見（DAD 相關心律不整），以抗地高辛 Fab 片段解毒。

WPW 症候群合併心房顫動者，digoxin、verapamil、diltiazem 等 AV 結阻斷藥可能矛盾性加速經附加路徑的心室反應，已有致死報告。

  • magnesium：靜脈 MgSO4 用於預防復發性 torsades de pointes（即使血鎂正常）及毛地黃相關心律不整。
  • esmolol：β1 選擇性、超短效（t1/2 約 9 分鐘），靜脈用於需即時 β 阻斷的情境。

臨床使用原則#

  1. 辨識並移除誘因：缺氧、電解質異常（尤其低血鉀）、心肌缺血、致心律不整藥物。
  2. 確立治療目標：並非所有心律不整都需治療（CAST 教訓）。例如心房顫動可選擇控制心室反應、轉復維持竇性節律，或不治療；多數心房顫動病人需抗凝以降低中風風險。
  3. 降低風險：警覺致心律不整作用、監測血中濃度、依病人共病避免特定藥物（如心衰竭避免 disopyramide/flecainide；肺病避免 amiodarone；長 QT 避免 Class Ia/III）。
  4. 將心臟電生理視為「動態標的」：自律神經張力、缺血、牽張等會動態改變電生理與藥物反應。

非藥物治療（心臟節律器、電擊去顫、射頻燒灼術 ablation、植入式心律轉復去顫器 ICD）對某些心律不整為首選；解剖性再進入（如 WPW、AV 結再進入）的首選治療是射頻燒灼術。