概論#

本章探討腎素—血管收縮素系統（renin–angiotensin system, RAS）的生理機制與抑制此系統的藥物。RAS 是血壓與體液電解質恆定的核心調節系統，其終末效應分子血管收縮素 II（angiotensin II, AngII）作用於心血管、腎臟與腎上腺。

腎素的合成與釋放#

腎素（renin）由腎絲球旁細胞（juxtaglomerular cells, JGC）合成與分泌，是 RAS 的限速步驟。腎素以無活性的前腎素原（prorenin）形式存在，可經蛋白水解（不可逆）或與（pro）腎素受體（PRR）結合而非蛋白水解（可逆）活化。

調控腎素釋放的三大生理途徑：

  • 緻密斑途徑（macula densa）：感測抵達緻密斑的 NaCl 量；Na+ 缺乏會上調 nNOS 與 COX-2，增加前列腺素並刺激腎素釋放；NaCl 運輸增加則經腺苷（adenosine，A1 受體）抑制腎素。
  • 腎內壓力受器途徑（intrarenal baroreceptor）：入球小動脈壁張力降低時刺激腎素釋放。
  • β 腎上腺素受器途徑：交感神經末梢釋放正腎上腺素活化 JGC 上 β1 受體，增加腎素分泌。

短環負回饋：AngII 直接作用 JGC 的 AT1 受體抑制腎素。長環負回饋：AngII 升高血壓進而抑制腎素釋放。環利尿劑、ACE 抑制劑、ARB 與腎素抑制劑會中斷負回饋而增加腎素釋放。

RAS 的組成分子#

  • 血管收縮素原（angiotensinogen, AGT）：腎素的受質，由肝臟為主合成；其循環濃度接近腎素的 Km，故 AGT 量可影響 AngII 合成速率與血壓。發炎、胰島素、雌激素、糖皮質素、甲狀腺素與 AngII 會刺激其合成。
  • 血管收縮素轉化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE，即 kininase II）：含 Zn2+ 的二肽羧肽酶，將 AngI 轉為 AngII，同時使緩激肽（bradykinin）等血管舒張胜肽失活。主要位於血管內皮細胞管腔面。
  • ACE2：羧肽酶，將 AngI 轉為 Ang(1–9)、AngII 轉為 Ang(1–7)；不受標準 ACE 抑制劑抑制，對緩激肽無作用；具反調節（對抗 ACE）作用。亦為 SARS 冠狀病毒的受體。
  • 血管收縮素胜肽家族：AngIII 與 AngII 刺激醛固酮分泌等效；Ang(1–7) 經 Mas 受體介導血管舒張與抗增生（對抗 AngII）；AngIV 經 AT4 受體（IRAP）影響記憶與認知。
  • 局部（組織）RAS：腦、心、腎、血管、腎上腺等可自行表現 RAS 組成，參與肥大、發炎、重塑與凋亡。

血管收縮素受體#

AngII 與 AngIII 結合 G 蛋白偶合受體 AT1 與 AT2。

  • AT1 受體：介導 AngII 大多數已知生物效應；經 Gq–PLCβ–IP3–Ca2+ 路徑，並活化 PKC、MAP kinase、JAK/STAT 與 NADH/NADPH 氧化酶（產生活性氧）。
  • AT2 受體：作用較不明確，可能抗增生、促凋亡、血管舒張、利鈉與抗高血壓，平衡 AT1 的效應。

RAS 的功能與效應#

AngII 對心血管系統的三大主要效應：

  • 快速升壓反應（rapid pressor response）：迅速升高總周邊阻力（直接收縮血管、增強周邊正腎上腺素傳遞、增加中樞交感輸出、刺激腎上腺髓質釋放兒茶酚胺）。AngII 升壓效力約為正腎上腺素的 40 倍。
  • 緩慢升壓反應（slow pressor response）：降低腎排泄功能使腎壓力—利鈉曲線右移；AngII 直接刺激近曲小管 Na+/H+ 交換增加 Na+ 再吸收、刺激腎上腺皮質分泌醛固酮、改變腎血流動力學。
  • 血管與心臟肥大及重塑：AngII 經促癌基因（c-fos、c-jun 等）與生長因子（FGF、PDGF、TGF-β）誘導血管平滑肌與心肌肥大、增加細胞外基質。

AngII 藉收縮出球小動脈維持低灌流時的腎絲球過濾率（GFR）。因此在雙側腎動脈狹窄（或單腎且狹窄）病人，阻斷 RAS 可能誘發急性腎衰竭。

RAS 在飲食 Na+ 極端變動下，藉調整腎壓力—利鈉曲線維持血壓設定點長期穩定。AngII 亦加速動脈粥狀硬化、促進血管疾病。

RAS 抑制劑#

臨床使用三類 RAS 抑制劑：ACE 抑制劑（ACEI）、血管收縮素受體拮抗劑（ARB）、直接腎素抑制劑（DRI）。

ACE 抑制劑（ACE Inhibitors）#

源自蝮蛇毒中可增強緩激肽反應的胜肽；teprotide 後發展出口服有效的 captopril。

依結構分三類：含硫氫基（captopril）、含二羧基（enalapril、lisinopril、benazepril、quinapril、ramipril、trandolapril、perindopril、moexipril）、含磷（fosinopril）。多數為酯類前驅藥，須代謝為雙酸活性型（如 enalapril → enalaprilat）；多數主要由腎臟清除（fosinopril、spirapril 例外）。

  • 效應：抑制 AngI → AngII，降低血壓、促進利鈉；增加緩激肽與前列腺素（部分藥效來源）；增加 Ang(1–7) 與 Ac-SDKP（心臟保護）；增加腎素釋放。對腎血管有選擇性舒張作用（舒張入球與出球小動脈），增加腎血流而降低濾過分率。

主要臨床用途：

  • 高血壓（單獨可控制約 50% 輕中度患者；與利尿劑、鈣通道阻斷劑或 β 阻斷劑合併可達 90%）。
  • 左心室收縮功能不全與心衰竭（不論有無症狀，無禁忌即應使用；可延緩進展、降低猝死與心肌梗塞）。
  • 急性心肌梗塞（高血壓與糖尿病患者獲益尤大）。
  • 高心血管風險患者（HOPE、EUROPA 研究）。
  • 糖尿病腎病變與腎衰竭（具不完全依賴降壓的腎保護作用）；硬皮病腎危象。

不良反應：首劑低血壓（高腎素活性者）、乾咳（5–20%，緩激肽累積）、高血鉀（腎功能不全或併用保鉀藥）、急性腎衰竭（腎動脈狹窄者）、血管性水腫（angioedema，非裔風險高 4.5 倍，可危及氣道）。具胎兒毒性，懷孕禁用。

血管收縮素受體拮抗劑（ARBs）#

由 imidazole-5-acetic acid 衍生物發展出口服有效的 losartan（1995 上市），其後尚有 candesartan、irbesartan、olmesartan、telmisartan、valsartan、eprosartan。

  • 機轉：高親和力、對 AT1 受體選擇性逾 10,000 倍；多為非可逆（insurmountable）拮抗。阻斷 AngII 經 AT1 的幾乎所有效應。
  • 與 ACEI 的差異：ARB 不論 AngII 由何途徑生成皆能阻斷其 AT1 作用；ARB 保留 AT2 受體的活化（循環 AngII 上升）；ACEI 較能提升 Ang(1–7) 與緩激肽。

臨床用途：所有 ARB 核准用於高血壓；irbesartan、losartan 用於糖尿病腎病變；losartan 用於中風預防；valsartan 用於心衰竭與心肌梗塞後。降壓療效與 ACEI 相當。心衰竭一般以 ACEI 為一線，ARB 保留給無法耐受 ACEI 者。對第二型糖尿病具腎保護（部分獨立於降壓）。

ARB 的咳嗽與血管性水腫發生率低於 ACEI，但同樣具致畸胎性（懷孕禁用），且在 RAS 依賴者（腎動脈狹窄）可致低血壓、少尿、進行性氮血症或急性腎衰竭，亦可致高血鉀。

直接腎素抑制劑（Direct Renin Inhibitors, DRIs）#

aliskiren（TEKTURNA）是唯一核准使用的 DRI，於 RAS 源頭抑制。

  • 機轉：低分子量非胜肽，競爭性抑制腎素活性部位，阻斷 AGT → AngI，對腎素親和力遠高於其他天門冬胺酸蛋白酶（IC50 約 0.6 nM）。
  • 效應：劑量依賴性降血壓，降低 PRA、AngI、AngII 與醛固酮，但因失去 AngII 短環負回饋而使血漿腎素濃度上升 16–34 倍。
  • 藥動學：口服生體可用率低（約 2.5%），但高親和力可彌補；t1/2 長（20–45 小時），降壓效果在停藥後可維持數日。
  • 用途：高血壓療效與 ACEI、ARB、HCTZ 相當；與這些藥物合併具相加降壓效果，可中和其引起的 PRA 上升。臨床試驗（ALLAY、ALOFT、AVOID）探討其在左心室肥大、心衰竭與糖尿病腎病變的器官保護作用。