概論#

本章探討利尿劑（diuretic）與調節腎臟功能、血管內容積的藥物。腎臟每分鐘濾出約 120 mL 超濾液，卻只產生約 1 mL/min 的尿液，超過 99% 的腎絲球超濾液會被再吸收。腎臟雖僅佔體重 0.5%，卻消耗全身 7% 的氧氣，凸顯再吸收的高能量成本。

• 腎元（nephron）分段：近曲小管（proximal tubule，分 S1–S3）再吸收約 65% 濾過的 Na+，且因高透水性而為等張再吸收。
• 亨利氏環（loop of Henle）：包含降支細段（DTL）、升支細段（ATL）與粗升支（thick ascending limb, TAL）；TAL 主動再吸收約 25% 濾過 Na+，對水不通透。
• 緻密斑（macula densa）：位於 TAL 與入球小動脈交會處，感測離開亨利氏環的 NaCl 濃度，調控管球回饋（tubuloglomerular feedback, TGF）。
• 遠曲小管（distal convoluted tubule, DCT）與集尿管系統（collecting duct）：進行最終電解質微調，受醛固酮（aldosterone）與抗利尿激素（antidiuretic hormone, ADH）調控。

髓質間質的高張性（passive countercurrent multiplier hypothesis，被動逆流倍增假說）是哺乳類濃縮尿液能力的關鍵，仰賴亨利氏環的特殊地形與各分段的差異性通透性。

腎小管運輸的一般機制#

跨膜運輸有七種基本機制：對流（溶質拖曳）、單純擴散、通道介導擴散、載體介導（促進）擴散（uniport）、原發性主動運輸（ATP 直接驅動）、同向運輸（symport，共運輸）與反向運輸（antiport，逆運輸）。

• 基底外側膜的 **Na+, K+-ATPase（鈉幫浦）**水解 ATP，建立並維持指向細胞內的 Na+ 電化學梯度，是腎臟絕大多數運輸的驅動力。
• 管腔膜的 Na+ 通道、同向運輸體（如 Na+-glucose）與反向運輸體（如 Na+-H+）利用此梯度進行次級主動運輸。
• 近曲小管擁有有機酸（陰離子，OAT）與有機鹼（陽離子）的高效分泌系統，許多利尿劑藉此進入小管腔。

利尿劑作用原則#

利尿劑是增加尿流速的藥物；臨床有用的利尿劑亦增加 Na+ 排泄（利鈉，natriuresis）與伴隨陰離子（通常為 Cl–）的排泄。NaCl 是細胞外液容積的主要決定因子，大多數利尿劑的臨床應用旨在降低總體 Na+ 含量以減少細胞外液容積。

本章依作用機轉分類利尿劑。

碳酸酐酶抑制劑（Carbonic Anhydrase Inhibitors）#

原型藥為 acetazolamide（DIAMOX），含未取代的磺醯胺（sulfonamide）結構。

• 機轉：抑制近曲小管的碳酸酐酶（carbonic anhydrase），阻斷 NaHCO3 再吸收。
• 效果：HCO3– 排泄上升至濾過量約 35%，尿液鹼化（pH 約 8），引發代謝性酸中毒；增加 K+ 排泄。
• 作用自限性：因代謝性酸中毒減少濾過的 HCO3–，效果隨時間遞減。
• 腎外作用：抑制眼睫狀體碳酸酐酶降低房水生成與眼內壓；亦用於癲癇、高山症。
• 主要適應症：開放性青光眼（dorzolamide、brinzolamide 為眼用劑型）、癲癇、高山症預防、家族性週期性麻痺、矯正利尿劑引起的代謝性鹼中毒。

為磺醯胺衍生物，可能引起骨髓抑制與過敏；可能誘發或惡化肝性腦病變（肝硬化禁用）、鈣磷結石、酸中毒（嚴重 COPD 禁用）。

滲透性利尿劑（Osmotic Diuretics）#

代表藥：mannitol（OSMITROL）、glycerin、isosorbide、urea。

• 機轉：自由濾過、很少再吸收、藥理上相對惰性；主要作用部位為亨利氏環（次為近曲小管），藉滲透效應限制水分再吸收並降低髓質張性。
• 效果：增加幾乎所有電解質排泄；增加腎血流量（RBF）。
• 用途：透析失衡症候群、降低眼內壓與腦水腫（神經外科前後）。

滲透性利尿劑會擴張細胞外液容積，於心衰竭或肺充血病人可能誘發肺水腫；無尿性嚴重腎病、活動性顱內出血為禁忌。

亨利氏環利尿劑（Loop / High-Ceiling Diuretics，Na+-K+-2Cl– 同向運輸抑制劑）#

代表藥：furosemide（LASIX）、bumetanide、ethacrynic acid、torsemide。

• 機轉：抑制 TAL 管腔膜的 Na+-K+-2Cl– 同向運輸體（NKCC2），使該段鹽運輸幾近停止；是效能最高的利尿劑（可達濾過 Na+ 負荷的 25%）。
• 效果：大幅增加 Na+、Cl– 排泄；廢除管腔正電位 → 顯著增加 Ca2+、Mg2+ 排泄；增加 K+ 與可滴定酸排泄。慢性使用減少尿酸排泄（高尿酸血症常見）。
• 血流動力學：刺激腎素釋放（前列腺素參與）；NSAIDs 會減弱利尿反應。
• 腎外作用：急性增加靜脈容量、降低左心室充盈壓，對肺水腫有益。
• 用途：急性肺水腫、慢性心衰竭、腎病症候群與肝硬化水腫、高血鈣、強迫利尿、危及生命的低血鈉（合併高張食鹽水）、慢性腎臟病水腫（劑量反應曲線右移）。

過度使用可致 Na+ 與容積缺乏、低血鉀（誘發心律不整，尤其併用毛地黃時）、低血鎂、低血鈣、低氯性鹼中毒。**耳毒性（ototoxicity）**為特有不良反應，與快速靜脈注射、高劑量及併用胺基糖苷類有關；ethacrynic acid 耳毒性最強。

噻嗪類與類噻嗪利尿劑（Thiazide / Thiazide-like，Na+-Cl– 同向運輸抑制劑）#

代表藥：hydrochlorothiazide、chlorothiazide、chlorthalidone、indapamide、metolazone。

• 機轉：抑制 DCT 管腔膜的 Na+-Cl– 同向運輸體（NCC / TSC）。
• 效果：中等效能（最多排泄濾過 Na+ 的約 5%，因 90% 已在 DCT 前再吸收）；增加 K+、可滴定酸排泄；慢性使用減少 Ca2+ 排泄。當 GFR < 30–40 mL/min 時多數失效（metolazone、indapamide 例外）。
• 用途：高血壓的一線治療（ALLHAT 研究支持）、心肝腎疾病水腫、Ca2+ 腎結石、骨質疏鬆、腎性尿崩症（可減少尿量達 50%）。

不良反應包含低血鉀、低血鈉、低血鎂、高血鈣、高尿酸血症、葡萄糖耐受不良（可能誘發第二型糖尿病）、血脂上升。與 quinidine 併用可因低血鉀延長 QT 間期，誘發致命的 torsades de pointes。

腎上皮 Na+ 通道抑制劑（保鉀利尿劑）#

代表藥：triamterene（DYRENIUM）、amiloride（MIDAMOR）。

• 機轉：阻斷晚段遠端小管與集尿管主細胞管腔膜的上皮 Na+ 通道（ENaC）。
• 效果：僅輕度增加 Na+/Cl– 排泄（約 2%）；使管腔膜過極化、降低管腔負電位，從而減少 K+、H+、Ca2+、Mg2+ 排泄。
• 用途：少作單一用藥，主要與噻嗪或環利尿劑併用以抵消其排鉀作用；amiloride 對 Liddle 症候群、鋰引起的腎性尿崩症有效。

最危險的不良反應是可能致命的高血鉀；腎衰竭、併用其他保鉀藥、ACE 抑制劑、K+ 補充劑或 NSAIDs 者風險增加，禁用於高血鉀病人。

礦皮質素受體拮抗劑（醛固酮拮抗劑，保鉀利尿劑）#

代表藥：spironolactone（ALDACTONE）、eplerenone（INSPRA）。

• 機轉：競爭性抑制醛固酮與礦皮質素受體（mineralocorticoid receptor, MR）結合，阻止醛固酮誘導蛋白（AIP）合成。其療效取決於內生性醛固酮濃度；是唯一不需進入小管腔即可發揮利尿作用的利尿劑。
• 用途：原發性高醛固酮症引起的頑固性高血壓、次發性醛固酮增多的頑固水腫（肝硬化首選）；於心衰竭與心肌梗塞後左心室收縮功能不全可顯著降低死亡率（RALES、EPHESUS 研究）。
• 差異：spironolactone 對黃體素與雄性素受體有親和力 → 男性女乳症、陽痿、月經不規則；eplerenone 對這些受體親和力極低，副作用較少，但經 CYP3A4 代謝（強抑制劑禁併用）。

主要風險為高血鉀，禁用於高血鉀及高風險病人。

非特異性陽離子通道抑制劑：心房利鈉胜肽#

• 內髓集尿管（IMCD）為利鈉胜肽的主要作用部位。相關胜肽包括 ANP（心房）、BNP（心室）、CNP（內皮/腎）與 urodilatin（尿液）。
• 利鈉胜肽結合 NPR-A/B 受體（顆粒性鳥苷酸環化酶）提升 cGMP，抑制 cGMP 閘控的非特異性陽離子通道（CNG channel）而促進利鈉，並抑制腎素與醛固酮。
• nesiritide（NATRECOR，重組 BNP）：靜脈輸注用於急性失代償性心衰竭伴靜息呼吸困難，改善血流動力學參數，但不應取代利尿劑。

nesiritide 有腎功能不良與短期死亡率增加的疑慮；高劑量利尿劑（> 160 mg furosemide）併用時風險上升，可能引起低血壓。

利尿劑的臨床使用與水腫形成#

• 腎臟「Na+ 排泄是平均動脈壓的陡峭函數」（壓力性利鈉）；總體 Na+ 的淨變化等於攝取減去排泄與其他流失。
• 水腫形成的三類擾動：(1) 腎壓力—利鈉曲線右移（如慢性腎衰竭）；(2) 過量飲食 Na+；(3) 細胞外液容積異常分布（腹水、肺水腫、靜脈充血、周邊水腫）。

抗利尿激素（Vasopressin / ADH）系統#

血漿滲透壓約 280 mOsm/kg 為分泌閾值，之上 vasopressin 呈陡峭線性上升；嚴重低血容/低血壓亦為強力刺激（指數性調節）。受體分為 V1a（血管/肝）、V1b（V3，腦下垂體）與 V2（腎集尿管，介導抗利尿）。

• 作用機制：V2 受體經 cAMP 使 aquaporin 2 插入主細胞管腔膜，增加水通透性。
• 促效劑：desmopressin（選擇性 V2）為中樞性尿崩症（central DI）首選。
• 拮抗劑：vaptan 類（V2 或 V1a/V2 拮抗）可用於 SIADH 與稀釋性低血鈉。

影響 vasopressin 系統的疾病#

• 尿崩症（DI）：中樞性（vasopressin 缺乏，desmopressin 有效）與腎性（V2 受體或 aquaporin 2 突變、鋰等藥物所致；desmopressin 無效，以噻嗪、amiloride、indomethacin 治療）。
• 抗利尿激素分泌不當症候群（SIADH）：vasopressin 不當分泌致水分排泄受損、低血鈉與低滲透壓；治療包含限水、高張食鹽水、環利尿劑及 vasopressin 拮抗劑。常見藥物誘因：精神科藥物（SSRI、三環抗鬱劑）、磺醯尿素類、長春花生物鹼。