CNS Degenerative Disorders

概論#

中樞神經系統退化性疾病的特徵為特定神經元族群的進行性喪失，本章涵蓋帕金森氏症（Parkinson disease）、阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease）、亨丁頓舞蹈症（Huntington’s disease）與肌萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）。多數現有藥物為症狀性治療，無法逆轉或阻止神經退化。

帕金森氏症（Parkinson Disease, PD）#

臨床與病理#

主要運動特徵：

靜止性震顫（resting tremor，自主運動時通常減輕）
僵硬（rigidity）
運動遲緩（bradykinesia）
姿勢平衡障礙導致步態異常與跌倒
最常見為特發性 PD，病理標誌為**黑質緻密部（substantia nigra pars compacta）**的色素性多巴胺（dopamine, DA）神經元喪失，並出現路易體（Lewy bodies）。
紋狀體（striatum）DA 含量減少超過 80% 才出現症狀性 PD。
非運動症狀（睡眠障礙、憂鬱、記憶障礙）隨運動症狀治療改善而日益重要。

病理生理#

基底神經節（basal ganglia）透過直接路徑（表現興奮性 D1 受體）與間接路徑（表現抑制性 D2 受體）調控由皮質至運動神經元的訊息流。
DA 缺失使間接路徑活性增加、直接路徑活性降低，淨效應為 SNpr/GPi 對視丘的抑制性輸出增加，減少對運動皮質的興奮。

治療藥物#

Levodopa（左旋多巴）

DA 的代謝前驅物，為治療 PD 最有效的單一藥物；本身無活性，須經去羧化轉為 DA。
幾乎總是與週邊去羧酶抑制劑（carbidopa 或 benserazide）併用，以減少週邊代謝、降低噁心並增加進入 CNS 的比例。
長期使用會喪失「緩衝」能力，出現運動併發症：劑末效應（wearing off）、異動症（dyskinesia）、開/關現象（on/off phenomenon）。

Levodopa 不可與非選擇性 MAO 抑制劑（phenelzine、tranylcypromine）併用，可能引發致命的高血壓危象與高熱；非選擇性 MAO 抑制劑須在給予 levodopa 前至少停藥 14 天。突然停用多巴胺類藥物可能誘發抗精神病藥惡性症候群。

Levodopa 引起的精神病可用非典型抗精神病藥處理；clozapine 與 quetiapine 在晚期 PD 最有效且耐受性最佳，傳統抗精神病藥（如 phenothiazines）會明顯惡化帕金森症狀。

多巴胺受體致效劑（DA-Receptor Agonists）

Pramipexole、Ropinirole：選擇性作用於 D2 類（D2、D3）受體，作用時間較長（8–24 小時），對開/關現象特別有效。可引起幻覺、噁心、姿勢性低血壓，以及突發性嗜睡（曾致交通事故）。
Apomorphine：皮下注射，作為「救援治療」用於急性間歇性「關」期；高度致吐，須併用止吐劑（但禁與 5-HT3 拮抗劑 ondansetron 併用）。
較舊的 ergot 類（bromocriptine、pergolide）因心臟瓣膜纖維化已較少使用，pergolide 於 2007 年退出美國市場。

COMT 抑制劑

Entacapone（週邊作用，短效，與每劑 levodopa 併服）與 Tolcapone（中樞與週邊作用，長效）。
阻斷 levodopa 週邊轉為 3-O-methyl DOPA，延長 levodopa 半衰期並增加進入 CNS 的比例，減少劑末效應。

Tolcapone 具肝毒性（曾有猛爆性肝衰竭致死案例，含黑框警告），僅用於對其他治療無反應者並須監測肝功能。Entacapone 無肝毒性，不需特別監測。

選擇性 MAO-B 抑制劑

Selegiline 與 Rasagiline：不可逆抑制 MAO-B（紋狀體中 DA 氧化代謝的主要型態），對 PD 症狀有中度助益，可安全與 levodopa 併用，且無「乳酪效應」。
Selegiline 代謝物含 amphetamine 與 methamphetamine；rasagiline 無此問題，且有資料提示其可能具神經保護作用。
不可與 meperidine 併用；與血清素藥物併用須謹慎。

蕈毒鹼受體拮抗劑（Muscarinic Antagonists）

Trihexyphenidyl、Benztropine、Diphenhydramine：在 levodopa 問世前廣泛使用，目前僅用於早期 PD 或輔助治療。
不良反應源於抗膽鹼作用：鎮靜、精神混亂、便秘、尿滯留、視力模糊；窄角性青光眼患者須謹慎。

Amantadine

抗病毒藥，具抗帕金森活性（改變 DA 釋放、抗膽鹼、阻斷 NMDA 受體）；效果中等，用於輕度 PD 起始治療或處理 levodopa 相關異動症。

阿茲海默氏症（Alzheimer’s Disease, AD）#

臨床與病理#

最易受損的腦區為內側顳葉（內嗅皮質與海馬迴），早期症狀為順向情節記憶喪失。
病理標誌：澱粉樣斑塊（amyloid plaques，細胞外 Aβ 沉積）與由 tau 蛋白構成的神經纖維纏結（neurofibrillary tangles）。
遺傳：早發性自體顯性 AD 與 APP、PSEN1、PSEN2 突變相關；遲發性散發 AD 最重要的風險基因為 APOE（ε4 對偶基因使風險增加 3 倍以上）。
最顯著的神經化學異常為乙醯膽鹼（acetylcholine, ACh）缺乏（基底前腦 Meynert 核膽鹼性神經元退化），構成「膽鹼缺乏假說」。

治療#

認知症狀治療

增強膽鹼傳遞為治療主軸。膽鹼酯酶抑制劑為輕至中度 AD 的第一線藥物，對認知有輕微助益。
Donepezil（AChE）、Rivastigmine（AChE、BuChE）、Galantamine（AChE）；Tacrine 為首個核准藥物但因肝毒性與副作用現已少用。
不良反應：胃腸不適、肌肉痙攣、異夢；因膽鹼性與迷走神經作用，心搏過緩或暈厥患者須謹慎。
Memantine：NMDA 受體的非競爭性拮抗劑，作用於通道的 Mg2+ 結合位點以防止過度活化；用於中至重度 AD，作為膽鹼酯酶抑制劑的輔助或替代。

行為與精神症狀治療（BPSD）

應優先採非藥物方式。
非典型抗精神病藥（risperidone、olanzapine、quetiapine）對激動與精神病最有效，但會增加中風與死亡風險（FDA 黑框警告）。
憂鬱/焦慮相關症狀偏好血清素類抗憂鬱藥（SSRIs）。

亨丁頓舞蹈症（Huntington’s Disease, HD）#

臨床與遺傳#

自體顯性遺傳，中年起病的進行性運動失調與認知衰退；運動障礙表現為舞蹈症（chorea）。
病理：紋狀體（尾核/殼核）神經元顯著喪失，中型棘狀投射神經元（medium spiny neurons）受損嚴重，間接路徑較早受影響。
遺傳缺陷為第 4 號染色體 IT15 基因的 (CAG)n 三核苷酸重複擴增（編碼 huntingtin 蛋白）；重複次數與發病年齡呈反相關，並有早現現象（anticipation）。屬功能獲得型（gain of function）突變。

治療#

無藥物可延緩疾病進展，治療為症狀性。
憂鬱與易怒：fluoxetine、carbamazepine。
偏執、妄想、精神病：低劑量抗精神病藥。
大幅度舞蹈症導致頻繁跌倒者：tetrabenazine（可逆性 VMAT2 抑制劑，使突觸前兒茶酚胺耗竭）；reserpine 為不可逆抑制劑。

Tetrabenazine 與 reserpine 可能引起低血壓與帶自殺傾向的憂鬱；tetrabenazine 作用時間較短，臨床管理較簡便。

肌萎縮性脊髓側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）#

臨床與病因#

又稱 Lou Gehrig’s disease，為脊髓前角下運動神經元與皮質上運動神經元的退化性疾病。
表現為快速進行性無力、肌肉萎縮與肌束顫動、痙攣、構音障礙、吞嚥困難與呼吸衰竭；感覺、自主與動眼功能通常保留。
多在發病 2–3 年內死於呼吸衰竭與肺炎。
約 10% 為家族性（FALS）；約 20% 的 FALS 與 SOD1 基因突變相關（功能獲得型毒性），另有 TARDBP（TDP-43）與 FUS/TLS 突變。
興奮性毒性（麩胺酸再回收異常導致堆積）被認為參與致病。

治療#

Riluzole

目前唯一經核准能改變 ALS 病程的藥物；抑制麩胺酸釋放、阻斷 NMDA 與 kainate 受體及電位依賴鈉通道。
效果中等，僅延長存活約 2–3 個月；可能引起肝損傷，須定期監測轉胺酶。

痙攣的症狀治療

Baclofen：GABAB 受體致效劑，為 ALS 痙攣治療的首選；可口服或經鞘內幫浦給藥（鞘內給藥可減少鎮靜副作用，但突然停藥可能致反彈性痙攣與多重器官衰竭）。
Tizanidine：CNS α2 腎上腺素受體致效劑。
Benzodiazepines（如 clonazepam）有效，但晚期 ALS 可能加重呼吸抑制。
Dantrolene：直接作用於骨骼肌（抑制肌漿網釋放 Ca2+），因會加重肌無力不用於 ALS，用於中風或脊髓損傷相關痙攣與惡性高熱。