Epilepsies

癲癇概論#

癲癇（epilepsy）是腦功能障礙，特徵為週期性、不可預測地發生癲癇發作（seizure）。

發作（seizure）：因大量腦神經元失序、同步、節律性放電而導致的短暫行為改變。
目前藥物為症狀性治療，僅能抑制發作，無有效的預防或治癒方法（無已確認的抗癲癇生成 antiepileptogenic 藥物）。
由於需長期治療且多數藥物有副作用，遵醫囑服藥（compliance）為主要難題。

抗發作藥物的作用機轉可分三大類：

促進電位閘控鈉離子通道（Na+ channel）的去活化狀態，限制神經元持續、反覆放電。
增強 γ-胺基丁酸（GABA）介導的突觸抑制（突觸前或突觸後作用）。對最常見的部分性與續發性全身強直陣攣發作有效的藥物，多透過此兩種機轉。
抑制負責 T 型電流的電位閘控鈣離子通道（Ca2+ channel）——對失神發作（absence seizure）有效。

發作分類#

部分性發作（Partial Seizures）#

起源於皮質的局部區域。
單純部分性發作：意識保留。
複雜部分性發作：意識受損，多源自顳葉。
續發性全身強直陣攣發作：由部分性發作演變為全身強直陣攣發作。

全身性發作（Generalized Seizures）#

失神發作（absence）：意識突然受損並凝視，通常 < 30 秒。
肌陣攣發作（myoclonic）：短暫的肌肉震顫收縮。
強直陣攣發作（tonic-clonic）：未由部分性發作引起的全身強直陣攣。

發作起源於大腦皮質，而非視丘、腦幹或小腦等其他中樞結構。發作類型是選擇藥物的決定因素之一。

發作機轉#

部分性癲癇源於皮質神經元去極化偏移（depolarization shift, DS），對應 EEG 上的發作間期棘波（interictal spike）。
抑制性突觸活性降低或興奮性突觸活性增強可觸發發作；GABAA 受體拮抗劑或麩胺酸（glutamate）受體致效劑（NMDA、AMPA、kainic acid）可在動物誘發發作。
全身性失神發作源於視丘與大腦皮質間的往復放電；EEG 標誌為 3 Hz 的棘慢波放電（spike-and-wave discharges），由視丘神經元的低閾值 T 型鈣電流參與產生。

遺傳因素#

已辨識出 25 個與特發性癲癇症候群相關的基因，幾乎全部編碼電位或配體閘控的離子通道（Na+、K+、Ca2+、Cl−，以及 GABA、ACh 閘控通道）。
同一通道的相同突變可表現出迥異的臨床症候群。

主要抗發作藥物#

鈉離子通道調節劑#

對部分性與強直陣攣發作有效，藉減緩鈉離子通道從去活化狀態恢復而限制高頻放電。

Phenytoin（苯妥英）

對所有類型的部分性與強直陣攣發作有效，但對失神發作無效。
廣泛（約 90%）與血漿蛋白（主要白蛋白）結合；消除動力學為非線性，劑量小幅增加可使血中濃度不成比例上升。
主要由 CYP2C9/CYP2C19 代謝，並誘導多種 CYP（影響 warfarin、口服避孕藥等）。
不良反應：眼球震顫、共濟失調、牙齦增生（約 20%）、多毛症、巨母紅血球性貧血、骨軟化症；過敏反應可致 Stevens-Johnson 症候群。
Fosphenytoin 為水溶性前驅藥，供靜脈/肌肉注射。

Fosphenytoin 靜脈給藥速率過快（治療癲癇重積狀態時）可致心律不整與低血壓；給藥速率應 < 150 mg 苯妥英鈉當量／分鐘。

Carbamazepine（卡巴馬平）

部分性與強直陣攣發作的首選之一；亦為三叉神經痛與舌咽神經痛的主要藥物，並用於雙相情感障礙。
化學上與三環抗憂鬱劑相關；活性代謝物為 10,11-epoxide。
誘導 CYP（含自身代謝，autoinduction）。
不良反應：嗜睡、眩暈、複視、血液毒性（再生不良性貧血約 1/200,000、顆粒性白血球缺乏症）、低血鈉（抗利尿作用導致水滯留，老年人尤須注意）。

Oxcarbazepine：carbamazepine 的酮類前驅藥，酵素誘導較弱。

Lamotrigine：phenyltriazine 衍生物，作用譜較廣（亦用於 Lennox-Gastaut 症候群與失神發作）；valproate 會顯著升高其血中濃度。皮疹（含 Stevens-Johnson）為重要不良反應，兒童發生率較高。

Lacosamide 與 Rufinamide：增強鈉離子通道的慢去活化。

鈣離子通道阻斷劑（T 型）#

Ethosuximide（乙琥胺）

失神發作的首選藥物，對強直陣攣發作無效。
抑制視丘神經元的低閾值（T 型）鈣電流。
不良反應：胃腸不適、嗜睡，罕見骨髓抑制。

廣效藥物#

Valproic Acid（丙戊酸）

廣效抗發作藥，對失神、肌陣攣、部分性與強直陣攣發作皆有效（青少年肌陣攣癲癇 JME 首選）。
兼具限制高頻放電（Na+）、輕度降低 T 型鈣電流及增加腦內 GABA 的作用。
抑制 CYP2C9 與 UGT，並將 phenytoin 從白蛋白置換出來。

Valproic acid 罕見但可能致命的併發症為猛爆性肝炎（2 歲以下併用多種抗發作藥的兒童風險最高），並可致急性胰臟炎、高血氨與神經管缺損等致畸效應。

GABA 相關藥物#

Benzodiazepines：增強 GABAA 受體介導的抑制（增加氯離子通道開啟頻率）。clonazepam 與 clorazepate 經核准長期使用；diazepam 與 lorazepam 用於癲癇重積狀態。對抗發作效果常於 1–6 個月後產生耐受性。
Phenobarbital：首個有效的有機抗發作藥，低毒、價廉；對全身強直陣攣與部分性發作有效，但鎮靜與兒童行為干擾限制其作為主藥。透過 GABAA 受體增強抑制（延長爆發持續時間）。
Tiagabine：抑制 GABA 轉運體 GAT-1；可能加重失神發作，禁用於全身性失神癲癇。
Vigabatrin：不可逆抑制 GABA-transaminase；可致進行性永久性雙側視野喪失，須限制使用（黑框警告），用於嬰兒痙攣。

其他藥物#

Gabapentin 與 Pregabalin：GABA 與親脂環的結合物，與鈣通道 α2δ-1 次單元高親和力結合；用於部分性發作的輔助治療，不經肝代謝、無藥物交互作用。
Levetiracetam：與突觸囊泡蛋白 SV2A 結合（機轉未明）；用於肌陣攣、部分性與原發性全身強直陣攣發作，耐受性佳、無已知藥物交互作用。
Topiramate：sulfamate 取代的單醣，多重機轉（Na+、K+、GABAA、AMPA-kainate、弱碳酸酐酶抑制）；廣效，可致腎結石與認知障礙。
Zonisamide：抑制 T 型鈣電流並延長鈉通道去活化；長半衰期（約 63 小時）。
Felbamate：抑制 NMDA 並增強 GABA 反應；因再生不良性貧血與肝衰竭而限制使用。

治療通則與藥物選擇#

早期診斷並以單一適當藥物治療，最有望達成長期無發作且毒性最低。
應盡量找出病因；除非有癲癇重積狀態等特殊情況，否則僅以單藥起始治療。
約 50% 患者以首藥即可完全控制；首藥無效時應換藥而非直接合併用藥。
監測血中藥物濃度有助於調整劑量與偵測不遵醫囑，但臨床效果與血中濃度未必完全相關。
合併用藥時宜選擇作用機轉不同的藥物。

2009 年起所有抗發作藥標示須警告自殺念頭或行為風險增加；此風險適用於所有適應症。

各發作類型的藥物選擇#

部分性與續發性全身強直陣攣發作：carbamazepine 與 phenytoin 為首選（phenobarbital、valproate 亦有效）。
失神發作：ethosuximide 與 valproate 同等有效；若併有強直陣攣發作，valproate 為首選。
肌陣攣發作：valproic acid 為首選（JME）。

治療期程#

起始後通常持續至少 2 年；無發作滿 2 年可考慮緩慢減量停藥（數月內逐漸減少）。

特殊情況#

熱性痙攣#

2–4% 兒童會發生；多數預後良好，僅 2–3% 日後罹患癲癇。
不建議慢性預防性用藥；高風險兒童可於發燒時直腸給予 diazepam。

嬰兒痙攣與 Lennox-Gastaut 症候群#

嬰兒痙攣常用 corticotropin/糖皮質素或 vigabatrin（尤其結節性硬化症所致者）。
Lennox-Gastaut 症候群：lamotrigine、topiramate、felbamate 等有效。

癲癇重積狀態（Status Epilepticus）#

神經急症，成人死亡率約 20%；治療愈延遲愈難控制、腦損傷風險愈高。
僅以靜脈途徑給藥（肌肉吸收緩慢不可靠）。
比較研究顯示 lorazepam 單用優於 phenytoin 單用。

妊娠期治療#

抗發作藥降低口服避孕藥效（誘導肝酵素者尤須注意）。
多數抗發作藥（phenytoin、carbamazepine、valproate、lamotrigine、phenobarbital）具致畸性，癲癇母親後代主要先天畸形風險為 2 倍。
建議補充葉酸（folate 0.4 mg/day）；妊娠末月給予維生素 K1 以預防新生兒出血。