概述#

鴉片類藥物（opioids）是疼痛管理的核心，但因其在腦與周邊廣泛分布的受體而產生眾多其他效應。本章涵蓋鴉片受體、作用機轉、臨床用藥的效應譜、各類鴉片類藥物、拮抗劑、止咳藥，以及疼痛管理的原則。嗎啡（morphine） 是衡量新止痛藥的標準。

鴉片受體與內源性配體#

  • 三類鴉片受體：μ（MOR）、δ（DOR）、κ（KOR），皆為 G 蛋白偶聯受體（GPCR），由細胞外 N 端、七穿膜螺旋與細胞內 C 端構成。另有 NOR（orphanin/nociceptin 受體）。
  • 內源性配體源自前驅胜肽：POMC（β-endorphin）、proenkephalin（enkephalins）、prodynorphin。
  • 高選擇性致效劑（DAMGO 對 MOR、DPDPE 對 DOR、U-50,488 對 KOR）與拮抗劑（CTOP 對 MOR、naltrindole 對 DOR、nor-BNI 對 KOR）為研究工具。

受體偶聯與作用#

μ、δ、κ 受體主要透過百日咳毒素敏感的 Gi/Go 蛋白偶聯。受體活化引發：抑制腺苷酸環化酶、減少電壓閘控 Ca²⁺ 通道開啟、刺激 K⁺ 電流（含 GIRK 通道）、活化 PKC 與 PLCβ。

  • 內化：MOR 與 DOR 可經 β-arrestin 介導快速內化，KOR 則否。不同配體誘發不同程度的內化：etorphine、enkephalin 快速內化受體，morphine 則不引起 MOR 內化，這可能解釋不同鴉片類藥物效應譜的差異。

急慢性受體活化的功能後果#

  • 去敏感化（desensitization）：短暫活化（分鐘至小時）後的急性耐受，涉及受體磷酸化、與 G 蛋白脫偶聯及／或內化。
  • 耐受（tolerance）：持續給藥（數天至數週）導致藥效漸失，可由更高劑量克服、停藥後可逆。不同生理反應發展耐受速率不同：瞳孔縮小（miosis）幾乎無耐受、便秘與止痛中度耐受、欣快感快速耐受。同類藥物間有交叉耐受（但不完全，故臨床上可換藥）。
  • 依賴（dependence）：耐受狀態下出現的適應，停藥或給予拮抗劑會引發戒斷症候群（激躁、痛覺過敏、發熱、高血壓、腹瀉、瞳孔散大等軀體與情感症狀）。
  • 成癮（addiction）：強迫性使用與過度沉迷於取得使用的行為模式。

依賴與成癮並不相同。任何長期暴露於鴉片類的患者都會出現耐受與依賴（突然停藥即有戒斷），但這本身不代表成癮。如癌症疼痛常需長期高劑量鴉片類藥物，導致耐受與依賴，但此情境下的濫用被認為罕見。

臨床用藥的效應譜#

止痛#

  • 嗎啡類藥物產生止痛、嗜睡、情緒改變與心智混沌。對有疼痛者，疼痛變得較不強烈或消失，部分人出現欣快感；通常不喪失意識。對其他軀體感覺（輕觸、本體感、溫度）不受影響。
  • 疼痛狀態：急性傷害性（acute nociception）、組織損傷（傷害性疼痛 nociceptive，含周邊與脊髓敏化）、神經損傷（神經病變疼痛 neuropathic，含自發性感覺異常與觸誘發痛 allodynia）。

傷害性疼痛（組織損傷與發炎）通常對鴉片類反應良好，神經病變疼痛則反應較差，常需合併治療。

  • 機轉：脊髓上（periaqueductal gray, PAG 阻斷 GABA 釋放、活化下行 NE/5-HT 路徑）、脊髓（背角 substantia gelatinosa 之突觸前抑制 Ca²⁺ 通道、突觸後增強 K⁺ 電流而過極化）、周邊（發炎時周邊神經終端的鴉片受體）。

呼吸抑制#

呼吸抑制是鴉片類治療相關死亡的主要原因。鴉片類經 MOR、DOR 直接抑制延髓呼吸節律生成，並抑制對 CO₂ 增加的通氣反應。對氣喘、COPD、肺心病、呼吸儲備減少、缺氧或高碳酸血症患者須謹慎使用。加重因素：合併其他抑制藥（最常見乙醇）、睡眠、年齡（新生兒、老年人）、疾病。

呼吸抑制可由鴉片拮抗劑迅速逆轉，但拮抗劑作用時間短，須警惕致命性「再麻醉化」。

其他效應#

  • 鎮靜：嗜睡與認知損害，數日後緩解。
  • 神經內分泌：阻斷 HPA 軸多種激素釋放；降低 LH、FSH、ACTH、睪固酮、皮質醇；增加泌乳素（抑制 DA 釋放）。
  • 瞳孔縮小：MOR 阻斷 GABA 中間神經元的抑制，產生針點瞳孔（pinpoint pupils，過量的特徵）。
  • 噁心與嘔吐：直接刺激延髓最後區的化學受體觸發區。5-HT3 拮抗劑為首選治療。
  • 心血管：仰臥位影響輕微，但可致周邊血管擴張（部分經組織胺釋放）、姿勢性低血壓；嗎啡用於心絞痛與心肌梗塞，可降低前負荷與心肌耗氧。
  • 胃腸道：40-95% 患者便秘；增加腸道張力、減少推進性蠕動與分泌；增加 Oddi 括約肌張力（膽道痙攣）。
  • 抑制咳嗽反射（與止痛、呼吸抑制機轉部分獨立）。
  • 皮膚：組織胺釋放致血管擴張、搔癢（尤其脊髓給藥）。
  • 高劑量（麻醉誘導）可致胸壁與咬肌僵直、肌陣攣。

嗎啡與結構相關致效劑#

  • 鴉片（opium）取自罌粟 Papaver somniferum。主要生物鹼：嗎啡（10%）、可待因（codeine，0.5%）、papaverine。
  • 藥動學：口服因肝臟首渡代謝，生體可用率僅約 25%。主要經與葡萄糖醛酸結合代謝。
    • morphine-6-glucuronide：止痛作用與嗎啡無異、效價約 2 倍；經腎排除，腎衰竭時蓄積。
    • morphine-3-glucuronide：對受體親和力低，但可能與興奮性效應相關。
  • codeine：本身對受體親和力極低，止痛效果來自經 CYP2D6 轉為嗎啡。約 10% 高加索人因 CYP2D6 多態性無法轉換（可待因無效）；ultra-rapid 代謝者則對其效應敏感。

嗎啡與鴉片類在肝病患者須謹慎；腎病顯著改變嗎啡、可待因、meperidine、propoxyphene 的藥動學（活性代謝物蓄積致毒性）。嗎啡釋放組織胺，可能誘發或惡化氣喘，氣喘史者應避免。

其他純致效劑#

  • levorphanol：morphinan 系；其 D-異構物 dextrorphan 無止痛作用但為 NMDA 拮抗劑。
  • meperidine：phenylpiperidine；代謝物 normeperidine 蓄積可致顫抖與抽搐；有局部麻醉性質。
  • fentanyl / remifentanil / sufentanil：高效價、高親脂；fentanyl 可經口腔黏膜、經皮給藥。remifentanil 由血漿酯酶代謝、半衰期 8-20 分鐘，適合短時手術。
  • methadone：長效 MOR 致效劑，口服有效，半衰期長（15-40 小時）。用於慢性疼痛、鴉片戒斷症候群與海洛因依賴的替代治療。

methadone 與 QT 延長症候群相關，可致 torsades de pointes。因半衰期長、組織蓄積，調量須謹慎以免醫源性過量。約佔處方鴉片相關死亡的三分之一。

  • propoxyphene：與 methadone 結構相關，止痛效果弱（約可待因的 1/2-2/3）；代謝物 norpropoxyphene 蓄積可致毒性。歐盟已撤銷上市許可。
  • tramadol / tapentadol：弱 MOR 致效劑，部分作用來自抑制 NE 與 5-HT 再攝取。可致癲癇發作；不可與 MAO 抑制劑、SSRI 併用。

鴉片類致效劑／拮抗劑與部分致效劑#

開發目的是減少呼吸抑制與成癮潛力，但臨床效益受副作用與止痛上限（ceiling effect）限制。

  • pentazocine：KOR 致效、弱 MOR 拮抗或部分致效；高劑量致煩躁與擬精神病效應，對嗎啡依賴者可誘發戒斷。
  • nalbuphine、butorphanol：競爭性 MOR 拮抗，經 KOR 致效發揮止痛。nalbuphine 對呼吸抑制有上限效應。
  • buprenorphine：高親脂的部分 MOR 致效劑，效價為嗎啡 25-50 倍；自受體解離極慢。用於鴉片依賴治療（與 naloxone 的固定組合 SUBOXONE）。

鴉片拮抗劑#

  • naloxone：純拮抗劑，口服幾乎完全被肝代謝，須非經腸給藥；半衰期約 1 小時。用於鴉片過量（特別是呼吸抑制）的治療，反轉具診斷意義。
  • naltrexone：口服效價高、作用達約 24 小時；FDA 核准用於酒精中毒治療（MOR 基因 SNP 者反應較佳）。
  • methylnaltrexone：周邊限定拮抗劑，用於慢性鴉片治療相關便秘，不影響中樞止痛作用。

對鴉片依賴者，小劑量 naloxone（0.5 mg）即可在數分鐘內誘發中至重度戒斷症候群。逆轉鴉片效應常伴「過衝（overshoot）」現象（兒茶酚胺反彈致高血壓、心搏過速、心室心律不整）。

中樞性止咳藥#

  • 咳嗽是清除呼吸道的有用反射，不應不加區別地抑制。
  • 鴉片類（codeine、hydrocodone、dihydrocodeine）止咳劑量低於止痛劑量。
  • dextromethorphan：methorphan 的 D-異構物，無止痛或成癮性、不經鴉片受體；效價近可待因，副作用較少。為 NMDA 受體拮抗劑，但止咳機轉尚不明。
  • benzonatate 作用於肺部牽張／咳嗽受體。

給藥途徑#

除傳統口服與非經腸途徑外：

  • 病人自控止痛（PCA）：病人在設定參數內自控輸注，適合術後疼痛。
  • 脊髓給藥（硬膜外／鞘內）：直接作用於背角第一突觸，劑量遠低於全身給藥。

親水性鴉片類（如嗎啡）在腦脊髓液停留時間長，鞘內或硬膜外給藥後可出現長達 24 小時的延遲性呼吸抑制；對鴉片未曾使用者須高度警覺與監測。脊髓給藥常與局麻劑、N 型 Ca²⁺ 通道阻斷劑（ziconotide）、α2 致效劑、GABA_B 致效劑合用以產生協同。

  • 經黏膜（口腔）：fentanyl 棒棒糖／頰錠／含片用於癌症疼痛與突發性疼痛，15 分鐘內止痛。
  • 經皮：fentanyl 貼片用於持續性疼痛；發燒與外部熱源會增加吸收而可能過量。
  • 直腸、吸入、經鼻、離子電滲等。

疼痛管理的治療原則#

疼痛管理是任何治療介入的重要環節。疼痛被視為「第五項生命徵象」，適當的疼痛評估與管理被許多機構視為照護標準。未能妥善管理疼痛會帶來自律神經過度反應、活動減少、肌肉萎縮、關節僵硬與心理狀態惡化（憂鬱、焦慮）等負面後果。

  • WHO 三階梯：第一階非鴉片（acetaminophen 或 NSAID）± 輔助藥；第二階短效鴉片 ± 非鴉片 ± 輔助藥；第三階長效／緩釋鴉片 ± 短效救援藥 ± 非鴉片 ± 輔助藥。嚴重疼痛時應提早使用鴉片類。
  • 個體對鴉片類反應差異大（最小有效止痛濃度可差 5-10 倍）。
  • 影響反應的變數：疼痛強度與類型、急慢性（含突發性疼痛 breakthrough pain）、鴉片耐受、病人身體狀態與基因（CYP2D6 多態性影響 codeine、hydrocodone、oxycodone 等前藥的效果；SSRI 抑制 CYP2D6 可降低前藥止痛效果）。
  • 持續嚴重疼痛應「按時（around-the-clock）」給藥而非按需，並以短效救援藥補充。
  • 慢性疼痛優先採最少侵入性途徑（口服、頰、經皮）；輔助藥（如 amitriptyline、duloxetine、gabapentin）可增強止痛並對神經病變疼痛有協同效果。
Backward Hypnotics and Sedatives General Anesthetics and Therapeutic Gases Forward