概述#

許多藥物能抑制中樞神經系統（central nervous system, CNS）功能而產生鎮靜（sedation）或睡意。本章涵蓋苯二氮平類（benzodiazepines）、其他苯二氮平受體致效劑（「Z 化合物」）、巴比妥類（barbiturates）以及各種化學結構的鎮靜安眠藥。

  • 鎮靜劑（sedative）：降低活動、緩和興奮、使人鎮定。
  • 安眠藥（hypnotic）：產生睡意並促進類似自然睡眠的狀態，且可輕易被喚醒。

較舊的鎮靜安眠藥以劑量依賴方式抑制 CNS，依序產生鎮靜、睡眠（藥理性催眠）、意識喪失、昏迷、外科麻醉，乃至致命性呼吸與心血管抑制。苯二氮平類在無其他 CNS 抑制藥的情況下不產生外科麻醉或致命中毒，且有專一拮抗劑（flumazenil），安全性顯著優於巴比妥類，已大幅取代後者。

苯二氮平類#

作用的分子標的#

苯二氮平類透過與 GABAₐ 受體上異於 GABA 結合位的特定位點直接結合，發揮大部分效應。它們不直接活化 GABAₐ 受體，而是以異位（allosteric）方式調節 GABA 的效應，增強 GABA 誘發的氯離子電流。

  • GABAₐ 受體為五聚體的配體閘控氯離子通道，目前已辨識 16 種次單元（6 種 α、3 種 β、3 種 γ，及 δ、ε、π、θ 各一）。γ 次單元與 α、β 共組才賦予苯二氮平敏感性；苯二氮平結合於 α 與 γ 次單元的介面。
  • 致效劑、拮抗劑、反向致效劑：致效劑（如 diazepam）將 GABA 濃度—反應曲線左移、增加氯離子電流；反向致效劑右移；兩者皆可被拮抗劑 flumazenil 阻斷。
  • 苯二氮平增強氯離子電流主要是增加通道開啟爆發的頻率（巴比妥則是延長個別開啟時間）。
  • 次單元組成決定特定行為效應：含 α1 次單元者與鎮靜、失憶有關；含 α2 者與抗焦慮有關。

苯二氮平在體內的效應依賴突觸前 GABA 的釋放——無 GABA 時苯二氮平對 GABAₐ 受體無作用，這是其顯著安全性的基礎。

藥理學特性#

CNS 效應為主：鎮靜、催眠、減輕焦慮、肌肉鬆弛、順行性失憶（anterograde amnesia）、抗驚厥。隨劑量增加由鎮靜進展至催眠、木僵，但不產生真正的全身麻醉（意識通常仍存）。

  • 睡眠結構：降低入睡潛伏期、減少清醒次數，明顯減少慢波睡眠（第 3、4 期），延長至 REM 睡眠的時間並縮短 REM；總睡眠時間增加（主要靠延長第 2 期）。停藥後睡眠參數可能「反彈」。Z 化合物對 REM 抑制較少。
  • 呼吸：催眠劑量對正常人呼吸無影響，但對兒童、肝功能不良者、COPD 患者需特別小心；較高劑量輕度抑制肺泡通氣。
  • 心血管：正常人影響輕微；麻醉前劑量降低血壓、增加心率。

藥物動力學#

  • 皆完全吸收（clorazepate 例外，於胃中脫羧為 nordazepam）。高度親脂、與血漿蛋白結合（70%-99%）。可穿越胎盤並分泌入乳汁。
  • 依消除半衰期分四類：超短效、短效（triazolam、zolpidem、eszopiclone）、中效（estazolam、temazepam）、長效（flurazepam、diazepam、quazepam）。
  • 主要由肝臟 CYP（特別是 CYP3A4 與 CYP2C19）代謝，部分（oxazepam、lorazepam）直接結合。多種活性代謝物使作用時間與母藥半衰期關係不大（如 flurazepam 的長效代謝物 N-desalkyl-flurazepam）。
  • 代謝分三階段：N-脫烷基化、3-位羥化、與葡萄糖醛酸結合（產物失活）。erythromycin、ketoconazole、grapefruit juice 等 CYP3A4 抑制劑會影響代謝。

治療用途與選擇#

  • 多數苯二氮平可互換使用，用途取決於半衰期：抗驚厥藥需長半衰期與快速入腦（治療癲癇重積）；安眠藥宜短半衰期；抗焦慮藥宜長半衰期。
  • 理想安眠藥應快速起效、整夜維持、隔日無殘餘作用，triazolam 理論上最接近。

不良反應#

  • 血漿濃度尖峰時：頭暈、倦怠、反應時間延長、運動失調、心智與運動功能損害、意識混亂、順行性失憶。與乙醇併用會嚴重損害駕駛與精神運動技能。CNS 毒性隨年齡增加。
  • 矛盾／去抑制反應：偶見惡夢、激躁、敵意、暴怒、幻覺等（罕見且與劑量相關）。

長期使用有依賴與濫用風險（但低於舊式鎮靜劑）。戒斷症狀包括原問題暫時加劇、煩躁、出汗、震顫、厭食、眩暈，突然停藥時尤甚，故停藥應逐步減量。flunitrazepam（rohypnol）被濫用為「約會強暴藥」。

  • 苯二氮平相對安全，巨量單獨服用罕致死亡，除非合併其他 CNS 抑制藥（乙醇最常見）。對 COPD 或阻塞性睡眠呼吸中止患者，治療劑量即可進一步危及呼吸。

新型苯二氮平受體致效劑（Z 化合物）#

zolpidem（AMBIEN）、zaleplon（SONATA）、eszopiclone（LUNESTA）等。

  • 結構與苯二氮平無關，但藉由作用於 GABAₐ 受體的苯二氮平位點（相對選擇含 α1 次單元者）發揮安眠療效；作為抗驚厥劑或肌肉鬆弛劑較弱。
  • zolpidem：半衰期約 2 小時，覆蓋約 8 小時睡眠期；對睡眠各期影響小；耐受與依賴罕見。過量不致嚴重呼吸抑制（除非併用乙醇）。
  • zaleplon：半衰期約 1 小時，可於就寢後較晚安全給藥；殘餘副作用少。
  • eszopiclone：zopiclone 的 S(+) 對映體，半衰期約 6 小時，用於長期失眠與睡眠維持，可使用達 12 個月而無耐受。
  • 過量臨床表現類似苯二氮平，可用 flumazenil 處理；皆為美國第 IV 類管制藥，長期高劑量仍可能出現耐受與依賴。

Flumazenil：苯二氮平受體拮抗劑#

  • 唯一一員，imidazobenzodiazepine，競爭性拮抗苯二氮平與其他配體在 GABAₐ 受體的結合與異位效應。僅靜脈給藥，肝代謝，半衰期約 1 小時，臨床效應僅持續 30-60 分鐘。
  • 主要適應症：懷疑苯二氮平過量的處理，以及逆轉麻醉／診療中苯二氮平的鎮靜效應。

flumazenil 對單純巴比妥或三環抗憂鬱藥過量無效；在三環抗憂鬱藥中毒或長期使用苯二氮平已產生依賴者，給予 flumazenil 可能誘發癲癇或戒斷症狀。

褪黑激素類似物：Ramelteon#

  • 褪黑激素（melatonin）的合成三環類似物，2005 年核准用於入睡困難型失眠，非管制藥。
  • 機轉：對視交叉上核的 MT1 與 MT2 受體（GPCR）高親和；MT1 促進入睡，MT2 調整生理時鐘相位。不與 GABAₐ 苯二氮平位點結合。
  • 口服首渡代謝顯著（生體可用率 <2%），由 CYP1A2、2C、3A4 代謝，半衰期約 2 小時。對短暫與慢性失眠有效，無耐受、反彈或戒斷，無濫用傾向，不損隔日認知。

巴比妥類#

曾廣泛作為鎮靜安眠藥，現除少數特殊用途外，已大致被更安全的苯二氮平取代。

作用機轉#

  • 可逆地抑制所有可興奮組織，CNS 尤其敏感。增強 GABAₐ 受體介導的抑制：延長氯離子通道開啟爆發的持續時間；高濃度時可在無 GABA 下直接活化氯離子通道（造成深度 CNS 抑制）。
  • 亦抑制興奮性 AMPA（kainate/quisqualate）受體、抑制電壓依賴 Na⁺ 與 K⁺ 通道。
  • 巴比妥促進苯二氮平結合（與苯二氮平相反）；僅需 α、β 次單元即可作用。phenobarbital 等含 5-苯基者具選擇性抗驚厥活性。

除 phenobarbital 等的抗驚厥活性外，巴比妥選擇性低、治療指數窄，無法在不普遍抑制 CNS 的情況下達到所需效果。小劑量時對疼痛反應反而增加，在疼痛存在時不可靠地產生鎮靜。

不良反應與毒性#

  • 後遺效應：殘餘 CNS 抑制、情緒與判斷力受損；矛盾性興奮（老年與衰弱患者常見）；過敏反應（氣喘患者尤須注意，罕見致命剝脫性皮膚炎）。
  • 肝臟：急性時抑制 CYP；慢性則誘導 CYP（1A2、2C9、2C19、3A4）與葡萄糖醛酸轉移酶，加速多種藥物與內源性物質代謝，並導致對巴比妥本身的耐受。誘導 ALA 合成酶，對間歇性紫質症患者可致危險惡化（絕對禁忌）。
  • 與其他 CNS 抑制藥（乙醇最常見）、第一代抗組織胺合用會嚴重抑制；可加速口服避孕藥代謝而致非預期懷孕。

巴比妥中毒：攝入超過 10 倍催眠劑量即可能嚴重中毒。患者昏迷、呼吸早期受影響、血壓下降。治療以一般支持措施為主，CNS 興奮劑禁用（增加死亡率）；phenobarbital 可藉強迫利尿與鹼化尿液加速排除。

治療用途#

選擇依藥物動力學考量。phenobarbital 為一線抗驚厥藥與癲癇重積用藥；thiopental、methohexital 用於麻醉誘導；其餘用於失眠與術前鎮靜，但多已被苯二氮平取代。

其他鎮靜安眠藥#

  • paraldehyde、chloral hydrate、meprobamate：藥理作用多類似巴比妥（CNS 抑制、無止痛、治療指數窄、慢性使用致耐受與依賴）。chloral hydrate 還原為活性 trichloroethanol，可對 GABAₐ 通道產生巴比妥樣效應。meprobamate 性質介於苯二氮平之間，但濫用潛力較高。
  • propofol：快速作用的高親脂 diisopropylphenol，用於麻醉誘導維持與長期鎮靜（ICU、內視鏡），主要增強 GABAₐ 受體功能。
  • etomidate：靜脈麻醉劑，缺乏肺與血管抑制。
  • 非處方安眠藥：FDA 認定 diphenhydramine 為唯一公認安全有效的非處方助眠抗組織胺；diphenhydramine 與 doxylamine 半衰期約 9-10 小時，可致隔日嗜睡。

失眠的處理#

失眠是一般醫療中最常見的抱怨之一，治療須先正確診斷。爭議點在於藥物與非藥物治療之間，以及短效與長效安眠藥的選擇。

  • 分類：短暫性（<3 天，環境壓力）、短期（3 天-3 週，個人壓力）、長期（>3 週，需更完整醫療評估）。
  • 伴隨精神疾病或其他內科疾病的失眠，通常隨原疾病的適當治療而改善。
  • 制約（學習性）失眠：床只用於睡眠與性行為；其他清醒活動應移出臥室。
  • 長期失眠的非藥物治療（睡眠衛生教育、運動、放鬆訓練、睡眠限制與刺激控制療法）對所有患者都很重要。

作用於 GABAₐ 受體的安眠藥（苯二氮平及 zolpidem、zaleplon 等新藥）優於巴比妥，因其治療指數較高、過量較不致命、對睡眠結構影響較小、濫用潛力較低。短半衰期者適合單純入睡困難且需日間全效運作者及老年人；長半衰期者適合伴明顯日間焦慮者，但可能造成隔日認知損害。巴比妥、chloral hydrate、meprobamate 應避免用於失眠處理。