概述#

精神病（psychosis）是以扭曲或缺乏現實感為特徵的精神疾病症狀。本章涵蓋抗精神病藥（antipsychotic agents）對思覺失調症（schizophrenia）等精神病性疾患的治療，以及鋰鹽（lithium）與抗精神病藥對躁症（mania）的治療。思覺失調症全球盛行率約 1%，是理解精神病現象與抗精神病治療影響的原型疾病。

精神病的治療#

多巴胺假說#

多巴胺（dopamine, DA）假說源自 1950 年代 chlorpromazine 與 haloperidol 的合成，以及 Carlsson 闡明突觸後 DA D2 受體拮抗是抗精神病作用的共同機轉。直接增加突觸多巴胺的物質（古柯鹼、安非他命、L-多巴）易誘發藥物性精神病，強化了此假說。

  • 此假說催生了第一類抗精神病藥，即典型／第一代抗精神病藥（typical/first-generation antipsychotics），共同機轉為顯著的 D2 阻斷與相關的錐體外症狀（extrapyramidal side effects, EPS）風險。
  • 但多巴胺假說有其限制：無法解釋思覺失調症的認知缺損（與前額葉皮質 DA 訊息減少有關），也無法解釋 5-HT2 致效劑（如 LSD）與 NMDA 拮抗劑（phencyclidine、ketamine）的擬精神病效應。

思覺失調症的病生理#

  • 思覺失調症為神經發育性疾病，涉及多基因突變／多態性（如 neuregulin 1、COMT、dysbindin）與環境暴露（胎兒期病毒感染、產科併發症、青少年物質濫用）。
  • 正性症狀（positive symptoms）：幻覺、妄想、思考紊亂，與中腦邊緣（mesolimbic）DA 過度活躍有關。
  • 負性症狀（negative symptoms，淡漠、無動機、語言貧乏）與認知缺損：與前額葉皮質 D1 活性下降相關，對抗精神病治療反應有限。認知功能障礙是功能預後最強的預測因子。
  • 麩胺酸功能低下假說：NMDA 受體功能降低（如 ketamine 注射）可重現思覺失調症全貌（正性、負性、認知症狀與社交退縮），促使代謝型麩胺酸受體致效劑的臨床研究。

臨床治療考量#

一般原則#

所有市售抗精神病藥都降低多巴胺神經傳遞（見原書 Figure 16–1）。除 aripiprazole（為 DA 部分致效劑）外，主要機轉為 D2 阻斷。受體佔據與療效的關係：D2 受體佔據 >60% 提供抗精神病效果，>78%（基底核）則造成 EPS（見 Figure 16–2）。

  • 譫妄與失智：以低劑量治療精神病症狀。無任一藥物核准用於失智相關精神病，且所有抗精神病藥都帶有增加此族群死亡率的警告。因抗膽鹼效應會惡化譫妄，常選高效價典型藥（haloperidol）或低抗蕈毒鹼的非典型藥（risperidone）。
  • 躁症：除 clozapine 與 iloperidone 外，所有非典型藥都有急性躁症適應症，常與情緒穩定劑（鋰鹽或 valproic acid）併用。
  • 重度憂鬱伴精神病性特徵：低於平均劑量的抗精神病藥加抗憂鬱藥。
  • 思覺失調症：急性治療目標為減少激躁、敵意、幻覺並改善思考組織。需長期治療；持續治療可將一年復發率從未用藥的 80% 降到約 15%。

非典型抗精神病藥的優勢#

非典型抗精神病藥結合較弱的 D2 阻斷與強力 5-HT2A 拮抗（實為反向致效），神經學副作用較佳，EPS 與遲發性運動障礙（tardive dyskinesia）風險顯著較低（長期 <1%，約為典型藥的 1/5 至 1/10）。

  • clozapine 在治療抗性思覺失調症中療效獨特，但因顆粒性白血球缺乏症（agranulocytosis）需常規血液監測，加上高代謝風險，僅用於頑固性病例。
  • 治療抗性思覺失調症（Kane 準則：兩種藥足量試用 6 週失敗加第三次高劑量典型藥試驗失敗）對 clozapine 的反應率在 26 週研究中約 60%。
  • 抗精神病藥本身不具成癮性，但對其抗組織胺與抗膽鹼效應會發展出耐受性。

抗精神病藥的藥理學#

化學結構與分類#

  • 典型藥：phenothiazines（chlorpromazine、fluphenazine、perphenazine）、thioxanthenes、butyrophenones（haloperidol）。
  • 非典型藥：clozapine、olanzapine、quetiapine、risperidone、paliperidone、iloperidone、ziprasidone、asenapine、aripiprazole。

作用機轉#

  • 無任何有效抗精神病藥不具 D2 拮抗活性。多巴胺神經傳遞的降低透過兩種機轉達成：D2 拮抗，或 D2 部分致效（aripiprazole 是目前唯一例子）。
  • aripiprazole：對 D2 受體親和力略低於 DA 本身，但內在活性僅約 DA 的 25%（見 Figure 16–3）。在突觸 DA 高（中腦邊緣）時降低活性、在 DA 低（前額葉）時提供部分刺激，即使 100% 佔據也只達 75% 功能阻斷，低於觸發 EPS 的 78% 閾值。
  • 5-HT2A/5-HT2C 拮抗：促進前額葉與黑質紋狀體 DA 釋放並增加藍斑核去甲腎上腺素輸出，是非典型藥減少 EPS 與輔助抗憂鬱效果的基礎。

藥物動力學#

  • 多數抗精神病藥高度親脂、與蛋白質高度結合，蓄積於腦、肺等血流豐富組織，並進入胎兒循環與乳汁。CNS 半衰期常超過血漿半衰期。
  • 除 asenapine、paliperidone、ziprasidone 外，多數經 CYP 第一相代謝（見 Table 16–3）。CYP 抑制／誘導與多態性顯著影響濃度。
  • 長效注射劑（LAI/depot）：fluphenazine 與 haloperidol 癸酸酯、risperidone 微球、paliperidone palmitate；可改善服藥順從性、降低復發率。

不良反應與藥物交互作用#

單胺受體親和力可預測者#

  • D2 受體（神經學副作用，見原書 Table 16–4）：

    • 急性肌張力不全（acute dystonia）：用藥 1-5 天內，年輕、未曾用藥者風險最高；以抗帕金森藥（diphenhydramine、benztropine）治療。
    • 靜坐不能（akathisia）：5-60 天；以 clonazepam、propranolol 較抗帕金森藥有效。
    • 藥物性帕金森症：5-30 天，老年人風險最高；減量或換藥，amantadine 可避免抗膽鹼副作用。
    • 遲發性運動障礙：數月至數年；突觸後 DA 受體超敏感與上調所致，預防最重要，治療不理想。
  • 高泌乳素血症（hyperprolactinemia）：D2 阻斷結節漏斗路徑所致；除 risperidone 與 paliperidone 外，非典型藥影響有限。可致溢乳、閉經、性功能障礙、骨密度流失。
  • H1 受體：鎮靜與經由食慾刺激造成體重增加（chlorpromazine、clozapine、quetiapine）。
  • α1 受體：姿勢性低血壓，對老年人尤為麻煩。

單胺受體親和力無法預測者#

  • 思覺失調症患者代謝症候群與第 2 型糖尿病盛行率為一般人 2 倍、心血管死亡率亦達 2 倍，建議所有患者進行心臟代謝風險基線評估。

躁症與雙相情緒障礙的治療#

鋰鹽（lithium）#

  • 機轉：抑制將肌醇（inositol）從肌醇磷酸（inositol phosphate）釋放出來的磷酸酶；亦可抑制去極化引發的 DA 與 NE 釋放（但不影響 5-HT），見原書 Figure 16–1。
  • 適應症：雙相情緒障礙急性躁症與預防、治療抗性重度憂鬱的輔助治療。維持血中濃度 0.6-1.0 mEq/L 用於雙相預防。

鋰鹽是少數明確降低自殺風險的情緒穩定劑（優於非鋰鹽使用者及 valproate）。雖被視為雙相 I 型的首選，但仍被低估使用。

鋰鹽的不良反應#

  • CNS：最常見為治療劑量下的細微姿勢性手震顫（15-70%）；可用 propranolol 處理。較高濃度可致協調障礙、構音困難、認知遲鈍。
  • 腎臟：約 60% 出現多尿與代償性多渴（腎源性尿崩症）；長期應監測腎功能與 eGFR。
  • 甲狀腺：7-10% 發展為明顯甲狀腺低下（女性風險高 3-9 倍），可外源補充治療，不需停藥。
  • 心臟：良性可逆的 T 波平坦化；過量時可致竇性心搏過緩與房室阻斷。

鋰鹽治療範圍狹窄。與利尿劑（噻嗪類、spironolactone、amiloride）、ACE 抑制劑、NSAIDs 有交互作用。急性中毒表現為嘔吐、嚴重腹瀉、粗大震顫、共濟失調、昏迷與抽搐。>1.5 mEq/L 即視為中毒；無特效解毒劑，嚴重時以透析移除。

鋰鹽屬妊娠 D 級風險，早孕暴露與新生兒心血管畸形（尤其 Ebstein 畸形）增加相關。可自由穿越胎盤；建議生產前 24-48 小時停藥以避免產後利尿造成的母胎濃度升高。

躁症的維持治療#

  • aripiprazole 與 olanzapine 皆可作為躁症預防的單藥治療，但 olanzapine 因代謝顧慮而避免使用。經歷躁症發作者一生再發風險達 80-90%。
  • 突然停用維持期鋰鹽（雙相 I 型）會帶來早期復發與數月內自殺行為的高風險，應緩慢逐步減量。
  • 抗驚厥藥 lamotrigine、carbamazepine、divalproex 也有雙相預防的數據；lamotrigine 對雙相 II 型尤其有用。

臨床總結#

  • 結合情緒穩定劑與抗精神病藥對急性躁症的效益優於單藥治療，但可能增加長期體重增加。
  • 鋰鹽、valproic acid 與 carbamazepine 需血中濃度監測。鋰鹽因其廣譜的雙相藥理活性與自殺降低效果，仍是雙相 I 型障礙的首選治療。