概述#

情緒（mood）與焦慮（anxiety）障礙是最常見的精神疾病，臨床各科都會頻繁遇到。憂鬱症涵蓋從輕度自限性到極重度（含高自殺風險、精神病性症狀、嚴重功能損害）的疾病譜。本章主要藥物作用集中在透過血清素轉運子（serotonin transporter, SERT）與正腎上腺素轉運子（norepinephrine transporter, NET）抑制傳遞物質再攝取，以及抑制單胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO）等機制。

抗憂鬱藥的作用部位與機轉#

抗憂鬱藥透過增強正腎上腺素或血清素的神經傳遞發揮作用（見原書 Figure 15–1）：

• SSRIs、SNRIs、TCAs：阻斷突觸前 NET 或 SERT 的再攝取。
• MAOIs：抑制 NE 與 5-HT 的分解代謝。
• trazodone 等：對血清素受體有直接作用。

長期使用多種抗憂鬱藥會使突觸前自體受體與異體受體去敏感化，產生持久的單胺神經傳遞改變。受體後效應（GPCR 訊息調節、蛋白激酶與離子通道活化）以及下游基因產物表現的改變，特別是腦源性神經滋養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF），被認為與這些藥物的最終作用機轉相關。

治療延遲#

抗憂鬱治療通常有 3-4 週的「治療延遲（therapeutic lag）」才出現可測量的療效。約三分之二的患者在 8 週療程中憂鬱症狀減少 50%，三分之一以單一藥物達到完全緩解。若足量試用 8 週仍無反應，合理的下一步是換用不同機轉的藥物（如 SSRI 換 SNRI）。

對於激躁、有高自殺風險的憂鬱患者，電痙攣治療（electroconvulsive therapy）可能是首選。其他非藥物選擇包括穿顱磁刺激與深部腦刺激。

主要藥物分類#

選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）#

• 代表藥物：fluoxetine、paroxetine、sertraline、citalopram、escitalopram、fluvoxamine。
• 機轉：SERT 介導 5-HT 再攝取（終止神經傳遞的主要過程）；SSRI 阻斷再攝取，增強並延長血清素神經傳遞。相對選擇性高（對 SERT 較 NET 至少高 10 倍）。
• 初期刺激 raphe 核細胞體的 5-HT1A、5-HT7 自體受體及終端 5-HT1D 自體受體，降低血清素合成釋放；重複治療後這些自體受體逐漸下調與去敏感化。長期效應還包括 cyclic AMP 訊息持續增加、CREB 磷酸化、BDNF 表現增加，以及海馬迴神經新生。
• 適應症：重度憂鬱、廣泛性焦慮、恐慌症、社交焦慮、強迫症；sertraline 與 paroxetine 經核准用於創傷後壓力症（PTSD）；亦用於經前不悅症。

血清素—正腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）#

• 代表藥物：venlafaxine、desvenlafaxine、duloxetine、milnacipran（美國僅核准用於纖維肌痛）。
• 機轉：同時抑制 SERT 與 NET，理論上能改善整體治療反應。venlafaxine 在頭對頭試驗中緩解率略優於 SSRIs。
• duloxetine 亦用於纖維肌痛與周邊神經病變疼痛。

三環抗憂鬱藥（TCAs）#

• 三級胺類（amitriptyline、doxepin、imipramine）同時抑制 NE 與 5-HT 攝取；clomipramine 對 5-HT 攝取較具選擇性；二級胺類（desipramine、nortriptyline）較選擇性抑制 NET。
• 除轉運子外，亦阻斷 H1、5-HT2、α1 與蕈毒鹼受體，產生多種不良反應。
• 因可能造成嚴重不良反應，一般不作為憂鬱症第一線藥物，但對重度憂鬱仍有確立價值，並常用於多種疼痛狀態與失眠（低劑量）。

單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）#

• 第一個具相對專一抗憂鬱效果的藥物類別。代表藥物：phenelzine、tranylcypromine、isocarboxazid；selegiline 經皮貼片核准用於憂鬱。
• 機轉：非選擇性、不可逆地抑制 MAO-A 與 MAO-B。selegiline 低劑量抑制 MAO-B，高劑量影響 MAO-A。
• 療效與 TCAs 相當，但因毒性與重大藥物—食物交互作用而少用。

血清素受體拮抗劑與非典型抗憂鬱藥#

• trazodone、nefazodone：主要阻斷 5-HT2 與 α1 腎上腺素受體；低劑量 trazodone（50-100 mg）廣泛用於失眠。
• mirtazapine、mianserin：強力阻斷 H1 受體，鎮靜性強，適合伴失眠的憂鬱患者。
• bupropion：經多重機轉作用，增強正腎上腺素與多巴胺神經傳遞（抑制再攝取、影響 VMAT2）。用於憂鬱、季節性憂鬱預防、戒菸（ZYBAN）；常與 SSRIs 合併使用。
• 非典型抗精神病藥：aripiprazole 加用於 SSRI/SNRI，或 olanzapine 與 fluoxetine 合併（SYMBYAX），核准用於治療抗性重度憂鬱。

bupropion 對睡眠 EEG 的效應與多數抗憂鬱藥相反，且性功能與體重副作用小。

藥物動力學#

• 多數抗憂鬱藥由肝臟 CYP 代謝（見原書 Table 15–3）。SSRIs 多由 CYP2D6 代謝，且本身至少為中度 CYP2D6 抑制劑，具顯著藥物交互作用潛力。
• fluoxetine 因活性代謝物 norfluoxetine 半衰期長（1-2 週），可用每週一次劑型；停藥時少有戒斷症狀。
• 約 7% 患者因 CYP2D6 變異而緩慢代謝 TCAs，造成血中濃度可達 30 倍差異；「慢代謝者」需監測血中濃度並降低劑量。

不良反應#

SSRIs#

• 不像 TCAs 造成主要心血管副作用，亦無抗蕈毒鹼、抗組織胺或 α 腎上腺素副作用（見原書 Table 15–4）。
• 過度刺激 5-HT2 受體可致失眠、焦慮增加、易怒、性慾下降；脊髓 5-HT2 受體造成性功能障礙（勃起障礙、無法達到性高潮、射精延遲，paroxetine 較明顯）；5-HT3 受體造成噁心等腸胃效應。

突然停用 SSRI/SNRI 可引發戒斷症候群（暈眩、頭痛、緊張、噁心、失眠），以半衰期短的 paroxetine 與 venlafaxine 最強烈。paroxetine 與先天性心臟畸形風險增加相關；paroxetine、venlafaxine 不應用於孕婦。

其他類別#

• SNRIs：副作用類似 SSRIs；venlafaxine 立即釋放劑型高劑量可引起持續性舒張壓升高（10-15% 患者）。
• TCAs：H1 拮抗（鎮靜）、蕈毒鹼拮抗（口乾、視力模糊、心搏過速、便秘、排尿困難）、α1 拮抗（姿勢性低血壓）。具奎尼丁樣心臟傳導效應，過量可致命，限制冠心病患者使用，因此新患者每次只應提供一週用量。
• mirtazapine：嗜睡、食慾增加、體重增加；罕見顆粒性白血球缺乏症。trazodone 罕見引起陰莖異常勃起（priapism，醫療急症）。nefazodone 因罕見肝衰竭曾自歐美下市。
• bupropion：超過建議劑量（450 mg/天）癲癇發作風險顯著上升。

MAOIs 的高血壓危象（hypertensive crisis）是危及生命的毒性。MAO-A 受抑制時，攝取含酪胺（tyramine）的食物（陳年乳酪、紅酒、酸菜、蠶豆等）會使酪胺累積、誘發 NE 與腎上腺素釋放，導致血壓危險升高。慢性使用亦可能造成肝毒性。

藥物交互作用#

• 因現有 MAOIs 不可逆結合 MAO，停用 MAOI 後須至少間隔 14 天才能開始 SSRI；停用 SSRI（除 fluoxetine 外）後須間隔 14 天才能開始 MAOI；停用 fluoxetine 後須間隔 5 週。
• meperidine 等鴉片類與 MAOIs 併用亦誘發血清素症候群。

抗焦慮藥#

焦慮相關障礙的主要治療包括 SSRIs、SNRIs、苯二氮平類（benzodiazepines）、azapirone 類的 buspirone，以及 β 腎上腺素拮抗劑。

• SSRIs 與 venlafaxine：多數焦慮障礙的第一線藥物（廣泛性焦慮、社交畏懼、強迫症、恐慌症）。慢性治療才出現抗焦慮效果；初期可能短暫增加焦慮，故「低劑量起始、緩慢增量」。
• 苯二氮平類（alprazolam、diazepam、lorazepam 等）：唯一具急性抗焦慮作用者之一。透過與五聚體 benzodiazepine-GABAₐ 受體複合體（特別是含 α2、α3、α5 次單元者）的異位互動，增強 GABA 的抑制效應。

苯二氮平類有習慣化、依賴與濫用潛力，並損害認知與記憶、影響運動控制、增強其他鎮靜劑（含酒精）效應。慢性治療後突然停藥（尤其短效者）可能出現焦慮加劇與癲癇發作，須逐步停藥。老年人使用會增加跌倒風險。

• buspirone：5-HT1A 部分致效劑，亦對 D2 受體有拮抗作用。需慢性治療才有效，主要用於廣泛性焦慮；不具抗癲癇、肌肉鬆弛或鎮靜作用，且不造成依賴。恐慌症患者起始 buspirone 後可能急性焦慮增加。
• β 腎上腺素拮抗劑（propranolol、nadolol）：偶用於表演焦慮，因低血壓等副作用而受限。

臨床總結#

• 即使治療普及度提高，憂鬱與焦慮患者在診斷與適當治療上仍有相當延遲。
• 現行藥物治療並不完美，許多患者治療後仍有殘餘症狀。新藥物開發已超越標準 5-HT/NE 攝取抑制劑，包括三重（5-HT、NE、DA）再攝取抑制劑、CNS 胜肽拮抗劑（CRH-1、neurokinin-1）、麩胺酸（NMDA、AMPA、代謝型）受體調節劑，以及調節內源性大麻素系統的藥物等。