概述#

本章建立中樞神經系統（central nervous system, CNS）藥理學的分子與細胞基礎。核心概念是：作用於 CNS 的藥物，多半透過增強或減弱一種或多種特定神經傳遞物質與離子通道的效能來改變行為，並改善神經與精神疾病患者的功能狀態。要發展出有效且專一的治療策略，必須先理解神經元間整合性訊息傳遞如何運作，以及在病理狀態下如何失常。

CNS 的細胞組成#

神經元與支持細胞#

  • 神經元（neuron）：是 CNS 訊息處理的主要單位。典型神經元由樹突（接收突觸輸入）、細胞本體（perikaryon，含細胞核，為轉錄與轉譯場所）與軸突（將訊息傳向突觸前終端）構成。
  • 支持細胞（support cells）：數量遠多於神經元（可能高出一個數量級），包括：
    • 巨膠細胞（macroglia）：最多的支持細胞。星形膠細胞（astrocytes）介於血管與神經元之間，負責能量代謝支持與清除釋出的神經傳遞物質；寡突膠細胞（oligodendroglia）製造髓鞘（myelin）以絕緣軸突、使動作電位非衰減傳導。
    • 微膠細胞（microglia）：源自中胚層、與巨噬細胞／單核球譜系相關，在感染或腦損傷的發炎期可被招募進腦部。

血腦障壁#

血腦障壁（blood-brain barrier, BBB）是周邊與 CNS 之間的重要屏障，限制物質從血流被動擴散進入 CNS。

  • 親脂性分子可相對自由地穿越 BBB 並蓄積於腦中；帶電的小分子（神經傳遞物質、其前驅物與代謝物）則受選擇性屏障限制。
  • 特定胺基酸的攝取轉運子是重要例外，這也解釋了 L-多巴（levodopa） 用於治療帕金森氏症的可行性。
  • BBB 在下視丘與環室器官（circumventricular organs，如正中隆起、最後區、松果體等）較不顯著；腦缺血與發炎會破壞 BBB、增加物質進入腦部的機會。

CNS 的損傷反應#

  • CNS 神經元為終末分化細胞，受損後不會增殖修復；不過神經幹細胞增殖可能是局部神經元替換與治療修復的途徑。
  • 髓鞘中的蛋白（如 Nogo-A）是 CNS 軸突再生的強力抑制因子。

離子通道#

神經元的電興奮性透過調節膜上離子通道達成。三大陽離子（Na⁺、K⁺、Ca²⁺）與 Cl⁻ 陰離子的流動受高度選擇性通道控制。

  • Na⁺：細胞外濃度高（約 140 mM）遠大於細胞內（約 14 mM），通透性增加造成去極化（depolarization），最終產生動作電位。
  • K⁺：細胞內濃度高，通透性增加導致過極化（hyperpolarization）。
  • Ca²⁺：細胞內濃度變化影響多種細胞過程，是神經傳遞物質釋放的關鍵。
  • Cl⁻：活化 Cl⁻ 通道產生抑制性突觸後電位（inhibitory postsynaptic potential, IPSP）。

通道分類#

  • 電壓依賴型通道（voltage-dependent channels）：Na⁺ 與 Ca²⁺ 通道的 α 次單元含四段串聯的六穿膜結構域；K⁺ 通道家族分子多樣性更高。
  • Ca²⁺ 通道：依電生理性質分為 L、P/Q、N、R、T 型（見原書 Table 14–1），各有不同定位與功能（如興奮收縮偶聯、神經傳遞物質釋放）。
  • 配體閘控通道（ligand-gated channels）：由神經傳遞物質結合調控。
  • 環核苷酸調控通道：包含 CNG（嗅覺與光受體的感覺轉導）與 HCN（心臟節律細胞）。
  • 暫態受體電位（TRP）通道：參與溫度、滲透壓與味覺等感覺生理；香草素受體亞家族可與辣椒素（capsaicin）及內源性大麻素 anandamide 結合。

受體—效應偶聯與訊息傳導#

CNS 中受體佔據連結到生物反應的分子機制大致可分四類（見原書 Figure 14–5）：

  • 含離子通道的受體（離子型）：多次單元複合體，效應快速直接。包括菸鹼型膽鹼受體、GABA、glycine、glutamate、aspartate 受體，以及 5-HT₃ 受體。
  • G 蛋白偶聯受體（G-protein coupled receptors, GPCRs）：七穿膜蛋白，與異三聚體 GTP 結合蛋白互動，調控 K⁺ 通道、PLC-IP₃-Ca²⁺ 途徑與腺苷酸環化酶活性。
  • 生長因子受體：單穿膜、具內在酪胺酸激酶活性，以二聚體形式活化。
  • 類固醇激素受體：類固醇穿越細胞膜結合細胞質受體，入核後調控基因表現。

突觸後受體的數目與反應閾值會動態調節。長期暴露於致效劑會導致去敏感化與下調（desensitization、down-regulation）而產生耐受性；去神經或長期使用拮抗劑則可能造成超敏感反應。

突觸傳遞的步驟#

化學傳遞需數個專門化步驟（見原書 Figure 14–7）：

  1. 合成：小分子（如 ACh、NE）在神經終端合成；胜肽在細胞本體合成後運送至終端。
  2. 儲存：突觸小泡儲存傳遞物質，常與 ATP 等蛋白共存。
  3. 釋放：去極化造成 Ca²⁺ 內流，結合 synaptotagmin，小泡停靠並與膜融合後胞吐。
  4. 辨識：突觸後受體辨識傳遞物質並啟動訊息傳導。
  5. 作用終止：水解（如 ACh、胜肽）或經專一轉運子（NET、SERT、DAT）再攝取回神經元。

抑制 NET、SERT、DAT 會增加傳遞物質在突觸間隙的停留時間與效應。抑制 NE 與／或 5-HT 再攝取的藥物用於治療憂鬱症與其他行為障礙。

中樞神經傳遞物質#

胺基酸#

  • GABA（γ-aminobutyric acid）：腦中主要的抑制性傳遞物質，由 glutamic acid decarboxylase 合成。受體分三型：
    • GABAₐ：配體閘控 Cl⁻ 通道（離子型），是 苯二氮平類（benzodiazepines）、巴比妥類（barbiturates）、乙醇、麻醉性類固醇與揮發性麻醉劑 的作用位點（見 Figure 14–11）。多種次單元組合產生藥理上不同的受體（見 Table 14–2）。
    • GABA_B：GPCR，與 Gi 偶聯，抑制腺苷酸環化酶、活化 K⁺ 通道、降低 Ca²⁺ 傳導；可作為自體受體抑制 GABA 釋放。
    • GABA_C：傳遞物質閘控 Cl⁻ 通道。
  • Glycine：腦幹與脊髓的主要抑制性受體，亦為 NMDA 受體的共同致效劑。
  • Glutamate 與 aspartate：CNS 主要的快速興奮性傳遞物質。受體分離子型（AMPA、kainate、NMDA）與代謝型（mGluR）。

NMDA 受體在靜止膜電位下被 Mg²⁺ 阻斷，活化需同時有 glutamate 結合與突觸後膜去極化，因此可作為「重合偵測器」。NMDA 受體是海馬迴長期增益（long-term potentiation, LTP）與長期抑制（LTD）的關鍵，涉及學習與記憶的突觸可塑性。

過量 glutamate 經 NMDA／AMPA 受體造成大量 Ca²⁺ 內流，導致神經元死亡（興奮毒性，excitotoxicity）。此機制與腦缺血、低血糖後損傷、慢性神經退化疾病及思覺失調症相關。

乙醯膽鹼（acetylcholine, ACh）#

  • CNS 中作用於菸鹼型與蕈毒鹼型受體混合。
  • 菸鹼型受體為五次單元配體閘控通道，活化使 Na⁺、Ca²⁺ 內流並快速去敏感化。
  • 蕈毒鹼型受體有 M1–M5 五個亞型，全部表現於腦中：M1、M3、M5 與 Gq 偶聯，M2、M4 與 Gi 偶聯（見 Table 14–4）。

兒茶酚胺類#

  • 多巴胺（dopamine, DA）：佔 CNS 兒茶酚胺含量過半。三大路徑（見 Figure 14–14）：黑質紋狀體（nigrostriatal，帕金森氏症退化處）、中皮質（mesocortical）、結節漏斗（tuberoinfundibular）。受體分 D1 樣（D1、D5，偶聯 Gs）與 D2 樣（D2、D3、D4，偶聯 Gi）。與思覺失調症及帕金森氏症病生理相關。
  • 正腎上腺素（norepinephrine, NE）：藍斑核（locus ceruleus）神經元投射廣泛。受體為 α₁（Gq）、α₂（Gi，含突觸前抑制性自體受體）與 β（Gs）（見 Table 14–6）。α₂ 致效劑 clonidine 的降血壓效應源於刺激腦幹 α₂ 受體。
  • 腎上腺素（epinephrine）：含腎上腺素神經元位於延髓網狀結構，生理功能尚未完全釐清。

血清素（5-hydroxytryptamine, 5-HT）#

  • 細胞體位於腦幹中縫核（raphe nuclei）。已辨識 14 種受體亞型（見 Table 14–7），多數為 GPCR，唯 5-HT₃ 為配體閘控離子通道。
  • 5-HT1A：開啟內向整流 K⁺ 通道；buspirone 作用於此，用於焦慮症。
  • 5-HT1D：sumatriptan 活化，用於急性偏頭痛。
  • 5-HT2：抗憂鬱藥效果與抑制 SERT 後 5-HT 受體刺激增加有關；抑制 5-HT2C 可能造成抗精神病藥的體重增加。
  • 5-HT3：拮抗劑（ondansetron 等）用於化療誘發嘔吐。
  • 致幻劑 LSD（lysergic acid diethylamide） 是 5-HT₂ 受體的強效部分致效劑。

組織胺（histamine）#

  • 神經元位於後腹側下視丘，影響覺醒、體溫與血管動態。四種受體亞型皆為 GPCR（見 Figure 14–15）：H1（Gq，抑制造成嗜睡）、H2（Gs）、H3（Gi，最敏感）、H4（造血細胞，與發炎相關）。

神經胜肽（neuropeptides）#

  • 1980 年代起發現大量調控神經元功能的胜肽（見 Table 14–8、14–9）。多數結合 GPCR，效應多屬調節性而非直接興奮或抑制。
  • 與小分子傳遞物質不同：胜肽需經 DNA 轉錄、mRNA 轉譯，於細胞本體合成後運送至終端；單一基因可經酶切產生多種胜肽（如 POMC 產生 ACTH、α/γ-MSH、β-endorphin，見 Figure 14–16）。
  • 植物生物鹼中唯一專一作用於胜肽性突觸的是 嗎啡（morphine）。

其他調節物質#

  • 大麻素（cannabinoids）：Δ⁹-四氫大麻酚（THC）作用於 CNS 的 CB1 與周邊的 CB2 受體（皆 Gi 偶聯）；內源性配體為 anandamide 與 2-arachidonyl glycerol。THC（dronabinol）可用於控制噁心與中度疼痛。
  • 嘌呤類（purines）：腺苷（adenosine）、ATP、UDP、UTP 作用於 P1（GPCR）與 P2（P2X 離子型、P2Y 代謝型）嘌呤受體（見 Table 14–10）。甲基黃嘌呤拮抗 A1、A3 受體；A2a 拮抗劑作為帕金森氏症輔助治療研究中。
  • 脂質介質：花生四烯酸經環氧合酶、脂氧合酶、CYP 途徑轉為活性調節物，可能參與 LTP。
  • 一氧化氮（NO）與一氧化碳（CO）：作為氣體性訊息分子，刺激可溶性鳥苷酸環化酶生成 cGMP；NO 涉及 NMDA 介導的神經毒性與 LTP。
  • 細胞激素（cytokines）：在神經系統發炎（失智早期、HIV 感染、創傷修復）中受關注。

藥物在 CNS 的作用#

專一性與非專一性#

  • 藥物作用於 CNS 中某目標細胞特有的分子機制時視為專一；影響多種目標細胞與系統時視為非專一。
  • 此區分常受劑量—反應關係影響：低濃度高度專一的藥物，在高劑量可能出現非專一作用。藥物在目標的效價愈高，脫靶效應的機率愈低。

藥物分類#

  • 非專一性 CNS 抑制劑：麻醉氣體與蒸氣、脂肪族醇類、部分鎮靜安眠藥，在 CNS 各層級抑制興奮性組織。
  • 非專一性 CNS 興奮劑：pentylenetetrazol（強效）與甲基黃嘌呤（較弱），透過阻斷抑制或直接興奮神經元。
  • 選擇性改變 CNS 功能的藥物：抗癲癇藥、抗帕金森藥、鴉片類與非鴉片類止痛藥、抗憂鬱藥、抗躁與抗精神病藥、鎮靜安眠藥、阿茲海默症用藥等。

選擇性作用藥物的效應可能相加或相競。同時使用時須考量藥物交互作用。長期使用後產生的去敏感與超敏感狀態，會限制更換藥物的速度；某些抑制劑突然停藥（如巴比妥類或酒精）可能引發長時間的過度興奮。