章節概覽#

本章探討兩種重要的單胺類神經傳遞物質：5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT，即血清素 serotonin）與多巴胺（dopamine, DA）。兩者在中樞與周邊調控多種生理功能，並涉及偏頭痛、噁心嘔吐、焦慮、憂鬱、精神分裂、帕金森病等疾病的病理生理與藥物治療。理解其受體分類、訊號傳導與生理作用，是後續精神藥理與神經退化疾病章節的基礎。

5-羥色胺（血清素）#

代謝#

  • 5-HT 主要經單胺氧化酶（MAO，偏好 MAO-A）氧化去胺，再經醛去氫酶形成 5-羥吲哚乙酸（5-HIAA），由尿排出（正常成人每日 2–10 mg）。
  • 腦中 5-HT 週轉率以 5-HIAA/5-HT 比值估計。惡性類癌（malignant carcinoid）患者尿中 5-HIAA 大增，可作診斷依據。

5-HT 受體亞型#

已選殖的 5-HT 受體是已知最大的神經傳遞物質受體家族，分七個亞家族（Table 13–1）：

  • 5-HT1（5-HT1A、1B、1D、1E、1F）：偶聯 Gi/o，抑制腺苷酸環化酶。5-HT1A 為腦幹縫核（raphe nuclei）的抑制性體突觸自體受體；5-HT1D/1B 為軸突末梢自體受體，抑制 5-HT 釋放（Figure 13–3）。
  • 5-HT2（5-HT2A、2B、2C）：偶聯 Gq/G11，活化磷脂酶 C。5-HT2A（即古典 D 受體）廣布 CNS、血小板與平滑肌；5-HT2C 在脈絡叢（choroid plexus）密度高，是唯一受 RNA 編輯調控的 GPCR。
  • 5-HT3（即古典 M 受體）：唯一為配體閘控離子通道的單胺受體，閘控 Na⁺/K⁺，屬 Cys-loop 超家族（類似菸鹼受體）；位於副交感末梢、孤束核與最後區（area postrema），參與嘔吐反應。
  • 5-HT4（偶聯 Gs，活化腺苷酸環化酶）、5-HT5、5-HT6、5-HT7（多偶聯 Gs）。

生理作用#

  • 血小板：不合成 5-HT，但藉 5-HT 轉運體攝取並儲存。血管損傷時釋放，經 5-HT2A 促血小板聚集（與膠原協同），並直接收縮血管平滑肌助止血；亦可刺激內皮 NO 生成而拮抗自身收縮作用（Figure 13–4）。
  • 心血管：典型反應為血管收縮（內臟、腎、肺、腦）；活化迷走神經末梢 5-HT3 引發 Bezold-Jarisch 反射（極度心搏過緩與低血壓）。
  • 胃腸道：胃黏膜腸嗜鉻細胞（enterochromaffin cells）是體內 5-HT 合成與儲存主要部位，亦為循環 5-HT 來源。多種 5-HT 受體調控胃腸蠕動（Table 13–3）；5-HT4 促進蠕動反射，5-HT3 在迷走/傳入神經與腸嗜鉻細胞參與嘔吐。
  • CNS：影響睡眠、認知、感覺、運動、體溫、痛覺、情緒、食慾、性行為與荷爾蒙分泌。細胞體位於腦幹縫核，投射全腦與脊髓；釋放至突觸與非突觸的曲張體（varicosities），兼具神經傳遞與神經調節功能。經 5-HT 轉運體（SERT）再攝取終止作用。

行為與疾病關聯#

  • 睡眠-覺醒：耗竭 5-HT 致失眠；5-HT2A/2C 拮抗劑（如 ritanserin）增加慢波睡眠。
  • 攻擊與衝動：低 CSF 5-HIAA 與暴力衝動相關；缺 5-HT1B 的剔除鼠攻擊性極強；MAO-A 基因突變與極端攻擊性相關。
  • 焦慮與憂鬱：SSRI 的療效強烈支持 5-HT 的角色。快速降低腦中 5-HT（如 p-chlorophenylalanine 或無色胺酸飲品）會逆轉 SSRI 的抗憂鬱效果。

改變組織 5-HT 量的藥物#

  • SSRI（fluoxetine、citalopram、escitalopram、fluvoxamine、paroxetine、sertraline）：抑制突觸前 5-HT 再攝取，為內源性憂鬱的最廣泛使用治療。
  • SNRI（sibutramine、duloxetine、venlafaxine、desvenlafaxine、milnacipran）：抑制 5-HT 與 NE（及 DA）再攝取。
  • MAO 抑制劑（phenelzine、tranylcypromine、isocarboxazid）阻斷降解；reserpine（VMAT2 抑制劑）耗竭儲存。
  • 實驗工具：p-chlorophenylalanine（色胺酸羥化酶抑制劑，耗竭 5-HT）、halogenated amphetamines（fenfluramine、dexfenfluramine，曾用於減肥，因心瓣膜病與肺高壓在 1990 年代下市，毒性可能與 5-HT2B 活化有關）、5,7-dihydroxytryptamine（破壞 5-HT 神經元）。

5-HT 受體致效劑與偏頭痛#

偏頭痛影響 10–20% 人口，病生理涉及神經與血管成分；證據支持 5-HT 為關鍵介質。

  • 曲坦類（triptans）：選擇性 5-HT1B/1D 受體致效劑（吲哚衍生物），是急性偏頭痛的主力，並能減輕（而非加重）噁心嘔吐。包含 sumatriptan、almotriptan、eletriptan、frovatriptan、naratriptan、rizatriptan、zolmitriptan。
  • 機制：收縮顱內血管（含動靜脈吻合），及阻斷神經末梢促發炎神經肽釋放。
  • 藥動學：sumatriptan 皮下注射約 12 分鐘達峰、生體可用率約 97%；口服或鼻噴僅 14–17%；半衰期 1–2 小時，經 MAO-A 代謝。

5-HT1 致效劑可引起罕見但嚴重的心臟事件（冠狀動脈痙攣、心肌缺血、心律不整、心肌梗塞），尤其在有冠心病危險因子者。曲坦類禁用於缺血性或血管痙攣性冠心病、腦血管或周邊血管疾病、偏癱或基底型偏頭痛、未控制的高血壓。不可與麥角衍生物或另一曲坦於 24 小時內併用；與 MAO 抑制劑須間隔 2 週。

曲坦類用於急性偏頭痛治療（有無預兆皆可），非用於預防，且應於發作後盡早給藥。偏頭痛的預防治療（β 拮抗劑、新型抗癲癇藥）機制據信與 5-HT 無關。

麥角生物鹼（ergot alkaloids）#

麥角（Claviceps purpurea 真菌）的成分作用複雜，為 5-HT、DA 與腎上腺素受體的部分致效劑/拮抗劑。

  • 偏頭痛：ergotamine、dihydroergotamine 經 5-HT1B/1D 受體產生抗偏頭痛效果；GI 吸收不穩定，須盡早給藥。
  • 產後出血：所有天然麥角生物鹼增強子宮運動；ergonovine（最活躍、毒性較低）與 methylergonovine 主要用於預防產後出血（孕婦禁用，因致胎兒窘迫與流產）。
  • methysergide：5-HT2 受體拮抗劑（部分致效），用於偏頭痛預防；長期使用可致發炎性纖維化（腹膜後、胸肺、心臟瓣膜），美國未上市。
  • LSD（d-lysergic acid diethylamide）：強力非選擇性 5-HT 致效/部分致效劑，極低劑量（1 μg/kg）即致幻；致幻作用由 5-HT2A 受體介導。

麥角生物鹼禁用於孕婦、周邊血管疾病、冠心病、高血壓、肝腎功能不全與敗血症；不可於曲坦類使用 24 小時內或與其他血管收縮藥併用。急慢性中毒（ergotism）以肢體壞疽為特徵。

5-HT 受體拮抗劑#

  • 5-HT2A 拮抗劑：ketanserin（同時阻斷 α1、H1，降血壓主要因 α1 阻斷；歐洲上市）、ritanserin、M100,907。
  • 5-HT3 拮抗劑：ondansetron、dolasetron、granisetron、palonosetron——化療引起噁心嘔吐的高效治療；alosetron 用於腸躁症。
  • 非典型抗精神病藥：clozapine（5-HT2A/2C 拮抗劑兼 DA 受體親和力，錐體外副作用少）、risperidone、quetiapine、olanzapine（合併 5-HT2A/2C 與 D2 阻斷）。
  • cyproheptadine：兼 H1 與 5-HT2A 拮抗，用於類癌的腸蠕動亢進、傾食症候群等。

過度提升 5-HT 可引發血清素症候群（serotonin syndrome）——常見於開始或增加抗憂鬱治療、或 SSRI 與 NE 再攝取抑制劑/曲坦併用時。症狀（輕至重）包括躁動、混亂、發抖、心搏過速、腹瀉、肌肉抽搐/僵硬、發燒、抽搐、意識喪失甚至死亡。

多巴胺#

來源與合成代謝#

  • DA 由兒茶酚與乙胺構成，屬兒茶酚胺；與黑色素（melanin）相關，賦予黑質（substantia nigra）暗色。DA 與 L-DOPA 易非酶氧化生成細胞毒性活性氧與醌類，與 α-synuclein 形成加合物（帕金森病 Lewy body 的主成分）。
  • 合成途徑（Figure 13–6）：phenylalanine → tyrosine →（酪胺酸羥化酶 tyrosine hydroxylase 為限速步驟）L-DOPA →（芳香胺基酸脫羧酶 AADC）DA。L-DOPA 可穿越血腦障壁並在腦內轉為 DA，故用於帕金森病治療。
  • 清除與代謝：突觸 DA 主要經 DA 轉運體（DAT，亦可經 NET）再攝取終止作用。DAT 是 cocaine、methamphetamine 的作用標的，也是神經毒素 6-OHDA 與 MPP⁺（MPTP 的毒性代謝物）的標的。DA 經 MAO 與醛去氫酶代謝為 DOPAC，再經 COMT 形成最終代謝物高香草酸（homovanillic acid, HVA）。

多巴胺受體#

五種 GPCR（Figure 13–8），依效應偶聯分兩家族：

  • D1 樣家族（D1、D5）：偶聯 Gs，刺激腺苷酸環化酶、提升 cyclic AMP。D1 最保守、表現量最高（尾核殼核、黑質網狀部、伏隔核等）；D5 為孤兒受體較少表現，有配體非依賴的組成性活性。
  • D2 樣家族（D2、D3、D4）：偶聯 Gi/o，降低 cyclic AMP，並調控 K⁺、Ca²⁺ 電流。D2 有長/短剪接變異（D2L 多為突觸後、D2S 多為突觸前自體受體限制 DA 釋放），具組成性活性。D4 高度多型（VNTR），其七重複變異與 ADHD 相關。

生理作用#

  • 心臟與血管：低濃度刺激血管 D1 致血管擴張、降後負荷；濃度升高活化 β 受體增收縮力；極高濃度活化 α 受體致血管收縮、升血壓。臨床靜脈給藥治療嚴重充血性心衰竭、敗血症、心因性休克。
  • 腎：作為旁分泌/自分泌傳遞物質，增加排鈉（抑制 Na⁺-H⁺ 交換與 Na⁺,K⁺-ATPase），並影響腎素-血管收縮素系統。
  • 腦下垂體：DA 是泌乳素（prolactin）分泌的主要調控者，經 lactotroph 的 D2 受體抑制泌乳素分泌。
  • 兒茶酚胺釋放：D2 受體張力性抑制腎上腺髓質與交感末梢的兒茶酚胺釋放；D1 在高頻刺激下促進釋放（參與「戰或逃」反應）。

CNS 的四大路徑（Figure 13–9）#

  • 中腦邊緣（mesolimbic）：獎賞、學習；失調與成癮、精神分裂、精神病（含躁鬱）有關。
  • 中腦皮質（mesocortical）：高階認知、動機、情緒、衝動控制；涉及精神分裂與 ADHD。
  • 黑質紋狀體（nigrostriatal）：運動的關鍵調控者；帕金森病與多巴胺治療的運動副作用（遲發性運動障礙）皆涉及此路徑。
  • 結節漏斗（tuberoinfundibular）：調控泌乳素分泌。

DA 並非典型興奮或抑制性傳遞物質，而是神經傳遞的調節者（調控電壓閘控離子通道與 NMDA、AMPA 等配體閘控通道）。

帕金森病模型#

  • MPTP：經 MAO-B 代謝為神經毒性 MPP⁺，由 DAT 選擇性攝入多巴胺神經元，引發 DA 釋放、氧化生成醌與活性氧致神經元死亡，因 DAT 的高度專一性使死亡侷限於黑質與腹側被蓋區，表型極似帕金森病。
  • 6-OHDA（6-hydroxydopamine）：機制與用途類似 MPTP，但不穿越血腦障壁、非多巴胺神經元專一（亦為 NET 受質），動物模型須顱內注射並合併 NET 阻斷劑。
  • 兩者造成的運動缺陷（震顫、運動減少、僵硬）皆可被 L-DOPA 或多巴胺致效劑緩解，是研究神經保護與新療法的重要工具。

濫用藥物 cocaine 與 amphetamine 經多巴胺作用改變運動活性：兩者皆結合 DAT 抑制 DA 再攝取；amphetamine 並為轉運體受質，進入神經元置換出囊泡儲存的 DA，可能藉逆轉 DAT 使 DA 外流至突觸。缺 DAT 的小鼠呈過動且對 cocaine/amphetamine 無增加運動的反應。