章節概覽#

本章探討作用於腎上腺素性受體（adrenergic receptors）的兩大類藥物：擬交感神經藥（sympathomimetic drugs / 致效劑）與腎上腺素性受體拮抗劑（adrenergic receptor antagonists / 阻斷劑）。這些藥物廣泛用於心血管疾病、氣喘、休克、過敏反應、鼻塞、青光眼與良性攝護腺增生等。理解 α、β 受體在各器官的分布與作用，是預測藥物效應的基礎。

擬交感神經藥的構效關係#

  • 作用方式：分為直接作用型（直接活化受體）、間接作用型（促使神經末梢釋放 NE）與混合型。
  • 苯環與胺基間距：兩個碳原子分隔時活性最大。
  • 胺基取代：取代基越大、β 活性越強（如 isoproterenol）；取代基越小、α 選擇性越高。
  • 芳香環羥基：3、4 位羥基（兒茶酚結構）使 α、β 活性最大，但易被 COMT 代謝、口服無效、作用短暫。缺一或兩羥基者口服效果與作用時間增強。3、5 位羥基（resorcinol，如 metaproterenol、terbutaline）賦予 β2 選擇性且抗 COMT。
  • α 碳取代：阻斷 MAO 氧化，大幅延長非兒茶酚胺類的作用時間（如 ephedrine、amphetamine）。
  • β 碳羥基取代：降低 CNS 作用（降低親脂性），但增強 α、β 致效活性。

器官對擬交感胺的反應取決於該細胞 α、β 受體的密度與比例。例如 NE 對支氣管擴張作用弱（支氣管平滑肌以 β2 為主），而 isoproterenol、epinephrine 為強力支氣管擴張劑；皮膚血管幾乎只表現 α 受體，故 NE、epinephrine 使其收縮。

內源性兒茶酚胺#

Epinephrine（腎上腺素）#

α 與 β 受體的強力刺激劑，效應複雜（Table 12–2 比較三者）。

  • 血壓：是最強的升壓藥之一。快速靜注大劑量使血壓急升（收縮壓升幅 > 舒張壓，脈壓增加）。緩慢輸注或皮下注射時，因 β2 介導骨骼肌血管擴張使總周邊阻力下降、舒張壓常下降。epinephrine 反轉（epinephrine reversal）：給予 α 拮抗劑後，epinephrine 的升壓作用轉為降壓（β2 血管擴張主導）。
  • 血管：減少皮膚與腎血流（α 收縮），增加骨骼肌血流（β2 擴張）。
  • 心臟：作用於 β1（及 β2、β3、α）受體——正性變力、變時、變傳導；加速 SA 結舒張期去極化（phase 4）使心率加快；大劑量可引發室性心律不整（尤其在麻醉劑或心肌缺血致敏時）。
  • 呼吸道：強力支氣管擴張，並抑制肥大細胞釋放發炎介質。
  • 代謝：升高血糖與乳酸（肝醣分解、糖質新生）；經 α2 抑制胰島素分泌；升高游離脂肪酸；產熱作用使耗氧增 20–30%；促 K⁺ 進入細胞使血鉀下降。
  • 吸收與代謝：口服無效（在腸黏膜與肝快速代謝）；皮下吸收慢；緊急時靜注（須充分稀釋、緩慢）。經 COMT 與 MAO 快速去活。

epinephrine 是逆轉嚴重急性過敏反應（anaphylaxis）的首選藥，並廣泛用於自我注射器（EpiPen）。也用於心搏停止的復甦、延長局部麻醉作用、局部止血。對接受非選擇性 β 拮抗劑的患者一般禁用（α1 作用失去拮抗可致嚴重高血壓與腦出血）。

Norepinephrine（正腎上腺素，NE）#

僅較 epinephrine 少胺基甲基；為哺乳類交感節後纖維的主要傳遞物質。

  • 強力 α 致效劑、β2 作用弱，β1 約與 epinephrine 等效。
  • 心血管：收縮壓、舒張壓與脈壓上升；總周邊阻力升高；補償性迷走反射使心率減慢。小劑量不會像 epinephrine 引起血管擴張或降壓。
  • 臨床用途：作為升壓藥支持加護病房中的血壓（LEVOPHED）。注射時須注意外滲（extravasation）造成壞死，可用 phentolamine 浸潤緩解。

Dopamine（多巴胺，DA）#

NE 與 epinephrine 的直接前驅物，亦為中樞傳遞物質，具劑量依賴的多重作用：

  • 低劑量：主要作用於血管 D1 受體（腎、腸繫膜、冠狀），活化腺苷酸環化酶使血管擴張；增加腎絲球過濾率、腎血流與 Na⁺ 排泄。
  • 中劑量：作用於 β1 受體產生正性變力，並促使 NE 釋放。
  • 高劑量（>10–20 μg/kg/min）：活化血管 α1 受體致全身血管收縮。
  • 臨床用途：用於嚴重充血性心衰竭（尤其少尿、周邊阻力低者）、心因性與敗血性休克；僅靜脈給藥（外滲可致壞死，可用 phentolamine 緩解）。
  • 相關藥物：fenoldopam（D1 致效劑，用於住院患者嚴重高血壓）、dopexamine（D1/D2/β2 活性）。

β 腎上腺素性受體致效劑#

主要用於氣喘與 COPD 的支氣管擴張，次要用途包括早產、心搏過緩/心阻滯。

Isoproterenol#

強力非選擇性 β 致效劑、α 親和力極低。降低周邊血管阻力與舒張壓、增加心輸出量（正性變力、變時）；強力支氣管擴張。可用於心搏過緩、心阻滯（裝起搏器前）與 torsades de pointes。

Dobutamine#

結構似 DA，作用源自直接與 α、β 受體交互（兩對映異構物作用不同）；正性變力作用較變時作用顯著。用於心臟手術後、充血性心衰竭或急性心肌梗塞的心臟失代償短期治療；半衰期約 2 分鐘。

β2-選擇性致效劑#

選擇性為相對而非絕對，高濃度時喪失；人類心臟約 40% 的 β 受體為 β2，故仍可能刺激心臟。經吸入給藥可降低全身濃度、減少副作用。

  • 短/中效：metaproterenol、albuterol（VENTOLIN，吸入後 15 分鐘起效、持續 3–4 小時）、levalbuterol（albuterol 的 R-對映體）、pirbuterol、terbutaline、isoetharine、bitolterol（前驅藥）、fenoterol、procaterol。
  • 長效（LABA）：salmeterol（作用 >12 小時、起效慢、不適用於急性發作）、formoterol（起效快、作用達 12 小時）、arformoterol、indacaterol（一日一次）。

長效 β 致效劑不應在無同時使用抗發炎治療（吸入性類固醇）下單獨用於氣喘。SMART 試驗發現加上 LABA 與致死或近致死氣喘發作風險增加有關，FDA 因此對 salmeterol、formoterol、arformoterol 加註黑框警示。LABA 僅建議用於吸入性類固醇單獨無法良好控制的患者。

β2 致效劑的主要不良反應源自過度活化 β 受體：震顫（最常見，可自低劑量起步減輕）、心搏過速（經 β1 與心臟 β2）、不安焦慮、血糖升高、血鉀降低；潛在心血管疾病患者風險最高。經吸入給藥可大幅降低這些風險。

α1-選擇性致效劑#

主要藉活化血管平滑肌 α1 受體升壓，用於某些低血壓、體位性低血壓或休克。

  • phenylephrine：α1-選擇性，用於升壓、鼻充血解除與散瞳。
  • midodrine：口服前驅藥（活性代謝物 desglymidodrine），收縮動靜脈平滑肌，用於自主神經功能不全的體位性低血壓（須注意仰臥高血壓）。
  • mephentermine、metaraminol（直接與間接混合作用）。

α2-選擇性致效劑#

主要用於高血壓——活化 CNS 心血管中樞的 α2 受體，抑制交感外流。

Clonidine#

咪唑啉（imidazoline）類，原為鼻充血解除劑。

  • 作用機制：靜注先因活化血管平滑肌突觸後 α2 受體致短暫升壓，繼而因 CNS（主要腦幹 α2A 受體）交感外流減少而持續降壓；亦刺激副交感外流使心率減慢。
  • 吸收與代謝：口服生體可用率近 100%；半衰期 6–24 小時；有經皮貼片（一週釋放）。
  • 不良反應：口乾與鎮靜（≥50% 患者）；可能心搏過緩、性功能障礙；突然停藥有戒斷反應（反彈性高血壓）。
  • 用途：高血壓為主，並用於糖尿病自主神經病變的腹瀉、戒除鴉片/酒精/菸草、麻醉輔助、嗜鉻細胞瘤的鑑別診斷等。相關藥：dexmedetomidine（鎮靜）、guanfacine、guanabenz、methyldopa（中樞作用降壓）、tizanidine（肌鬆）。
  • 眼用衍生物：apraclonidine、brimonidine 降眼壓而對全身血壓影響小。

其他擬交感神經藥#

Amphetamine 與相關興奮劑#

racemic β-phenylisopropylamine，具強力 CNS 刺激作用兼周邊 α、β 作用；口服有效、作用數小時。

  • CNS：藉釋放生物胺（NE、DA、5-HT）發揮作用，主要靶點為 DAT 與 VMAT2。產生清醒、警覺、減少疲勞感、情緒提升與欣快；抑制食慾。
  • 不良反應：不安、震顫、失眠、焦慮、譫妄、妄想性幻覺、心律不整、高血壓；慢性中毒可致類精神分裂的精神病反應。為 schedule II 管制藥，有濫用與耐受風險。
  • 相關藥物：methamphetamine（CNS 作用更強）、methylphenidate（RITALIN，用於猝睡症與 ADHD）、dexmethylphenidate、modafinil/armodafinil（猝睡症）。

Ephedrine#

α 與 β 受體致效劑兼促 NE 釋放的混合作用藥；不含兒茶酚結構、口服有效、可入 CNS。FDA 已禁售含麻黃（ephedra/ma huang）的膳食補充品。

其他#

phenylephrine、pseudoephedrine、naphazoline、oxymetazoline、xylometazoline 等用作鼻或眼局部血管收縮劑（鼻充血解除）。

擬交感神經藥的治療用途（綜整）#

  • 休克：依血流動力學監測選藥；β 致效劑增心率與收縮力，α 致效劑增周邊阻力，DA 擴張腎與腸繫膜血管。心因性休克常需血管擴張劑（如 nitroprusside）。敗血性休克首要治療為抗生素。
  • 低血壓：α 致效劑用於周邊阻力下降者（如脊椎麻醉）；但低血壓本身非治療指徵，除非器官灌流不足。
  • 心律不整與心搏停止：epinephrine 是心搏停止的重要藥物（增舒張壓、改善冠狀與腦血流）。
  • 過敏反應：epinephrine 為首選。
  • 鼻充血：α 致效劑（口服或局部），局部使用過度會「反彈」充血。
  • 減重與 ADHD：amphetamine 類抑制食慾；methylphenidate、dextroamphetamine 為 ADHD 首選。

α 腎上腺素性受體拮抗劑#

幾乎都是競爭性拮抗劑，例外為 phenoxybenzamine（不可逆、共價結合）。

α1 受體拮抗劑#

  • 一般作用：抑制兒茶酚胺引起的血管收縮，使動靜脈擴張、周邊阻力下降、血壓降低；幅度視交感張力而定（站立或低血容量時較大）。
  • prazosin（原型）：對 α1 親和力為 α2 的約 1000 倍；降低周邊阻力與靜脈回流，通常不增加心率（因不阻斷突觸前 α2、不促 NE 釋放，並降低前負荷）；對血脂有利（降 LDL、三酸甘油酯，升 HDL）。
  • 同類藥：terazosin（半衰期約 12 小時，一日一次）、doxazosin（半衰期約 20 小時）、alfuzosin、tamsulosin（對 α1A/α1D 選擇性，用於 BPH 且對血壓影響小）、silodosin（α1A 選擇性）。

prazosin 及同類藥的主要不良反應為首劑效應（first-dose effect）：初次給藥後 30–90 分鐘出現明顯體位性低血壓與暈厥。可藉限制初始劑量（睡前 1 mg）、緩慢增量、謹慎加入第二種降壓藥來降低風險。長期治療仍須監測站立與仰臥血壓。

  • 臨床用途：原發性高血壓；良性攝護腺增生（BPH，鬆弛膀胱頸、攝護腺與尿道平滑肌；terazosin、doxazosin 並有誘導攝護腺平滑肌凋亡的效果，與喹唑啉結構有關）；充血性心衰竭（降前後負荷，但 prazosin 未證實延長存活）。

α2 受體拮抗劑#

  • yohimbine：選擇性 α2 拮抗劑，可入 CNS、升高血壓與心率，曾用於男性性功能障礙（療效未明確證實）。

非選擇性 α 拮抗劑#

  • phenoxybenzamine（不可逆）與 phentolamine（可逆，咪唑啉）：「古典」α 阻斷劑。降低周邊阻力、增加心輸出量（部分為反射性交感刺激，並因阻斷突觸前 α2 增 NE 釋放）。明顯體位性低血壓與反射性心搏過速限制其用於原發性高血壓，已被 prazosin 類取代。
  • 主要用途：嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）——phenoxybenzamine 用於術前準備控制嚴重高血壓；phentolamine 用於短期控制及外滲 α 致效劑造成的皮膚壞死預防。metyrosine（抑制 TH）為輔助。

治療嗜鉻細胞瘤時，β 受體拮抗劑必須在充分 α 阻斷之後才使用，以避免 epinephrine 引起的 α 介導血管收縮失去拮抗而導致危險的高血壓。

β 腎上腺素性受體拮抗劑#

競爭性 β 拮抗劑（β-blockers）廣泛用於高血壓、缺血性心臟病、充血性心衰竭與某些心律不整。propranolol 為原型（非選擇性、純拮抗劑、無內在活性）。

分類特性#

  • 第一代（非選擇性）：propranolol、nadolol、timolol、pindolol、penbutolol、sotalol。
  • 第二代（β1-選擇性，「心臟選擇性」）：metoprolol、atenolol、acebutolol、bisoprolol、esmolol（選擇性為相對而非絕對）。
  • 第三代（具額外血管擴張作用）：carvedilol、labetalol（兼阻斷 α1）、bucindolol、celiprolol、nebivolol、carteolol、betaxolol，經 NO 生成、β2 致效、α1 阻斷、Ca²⁺ 進入阻斷、K⁺ 通道開啟或抗氧化等機制產生血管擴張（Table 12–4）。
  • 其他區別性質：內在擬交感活性（intrinsic sympathomimetic activity, ISA）（pindolol、acebutolol 為部分致效劑）、膜穩定（局部麻醉樣）活性、親脂性、藥動學差異。

藥理作用#

  • 心血管：減慢心率、降低心肌收縮力（交感張力高時效應最明顯，如運動或壓力）；降低 SA 結速率、減慢心房與 AV 結傳導、延長 AV 結不反應期；改善心絞痛患者的氧供需平衡與運動耐受。
  • 降壓機制：未完全明瞭，包括抑制腎素釋放（經 β1）、長期使用後周邊血管阻力下降等；對正常血壓者一般不降壓。
  • 肺：非選擇性藥阻斷支氣管 β2 受體，對 COPD 患者可致危及生命的支氣管收縮（β1-選擇性或具 ISA 者風險較低）。
  • 代謝：非選擇性 β 阻斷可延緩第一型糖尿病低血糖的恢復、並掩蓋低血糖症狀（如震顫）；干擾肝醣分解與脂解。

非選擇性 β 拮抗劑（如 propranolol）阻斷支氣管 β2 受體，在 COPD 或氣喘患者可誘發危及生命的支氣管收縮。對糖尿病患者，非選擇性 β 阻斷可延緩低血糖恢復並掩蓋低血糖的交感症狀。對接受非選擇性 β 拮抗劑的患者，epinephrine 的 α1 作用失去拮抗，可致嚴重高血壓。

propranolol 等可有「反向致效（inverse agonism）」，將自發活化的受體平衡推向非活化態，降低基礎 β 受體訊號。第三代具額外血管擴張作用的藥物，可能在支氣管痙攣、血脂代謝、性功能與周邊血流方面有較少不良反應，對合併胰島素阻抗與糖尿病的高血壓患者或有助益。