章節概覽#

本章探討作用於**菸鹼性乙醯膽鹼受體（nicotinic acetylcholine receptor, nAChR）**的藥物。此受體在骨骼肌神經肌肉接合（neuromuscular junction, NMJ）與周邊自主神經節（autonomic ganglia）介導突觸後傳遞，在 CNS 則主要調控突觸前神經傳遞物質釋放。章節分為兩大主題：神經肌肉阻斷劑（neuromuscular blocking agents）與作用於自主神經節的藥物（神經節刺激劑與神經節阻斷劑）。

菸鹼性乙醯膽鹼受體#

  • nAChR 為五個次單元環繞中央通道的五聚體（pentamer）配體閘控離子通道，成為其他五聚體配體閘控通道（GABA、glycine、5-HT3 受體）的原型。

Figure 11–1：五聚體配體閘控離子通道的次單元組成

  • 肌肉型 nAChR：由 α、β、γ、δ 以 2:1:1:1 組成；成熟支配後 γ 由 ε 取代（(α1)₂β1εδ）。ACh 結合位在 αγ 與 αδ 次單元界面，須同時結合兩分子 ACh 才開啟通道（呈正協同性）。
  • 神經元型 nAChR：由 α2–α10 與 β2–β4 組成，共 16 種異構物分布於自主神經節與 CNS。神經節以 α3/β4、α3/β2 為主；腦內以 α4/β2 為主。

Figure 11–2：菸鹼型乙醯膽鹼受體的次單元排列與分子結構

神經肌肉阻斷劑#

curare 是 Claude Bernard 用來確立藥物作用於 NMJ 的工具。現代藥物分為兩類：去極化型（depolarizing）與競爭性/非去極化型（competitive/non-depolarizing）。目前臨床通用的去極化型僅 succinylcholine 一種；競爭性藥物則有多種。

作用機制#

  • 競爭性藥物（如 tubocurarine、benzylisoquinolines、ammonio steroids）：與 NMJ 的 nAChR 結合，競爭性阻斷 ACh 結合，可被足量 ACh 克服。每受體只需結合一分子拮抗劑即失去功能；可被抗膽鹼酯酶藥逆轉。分子相對龐大、剛硬，季銨基間距約 1.0 nm。
  • 去極化藥物（succinylcholine、decamethonium）：先像 ACh 一樣開啟通道使膜去極化，但因抗 AChE 水解而持續較久，造成短暫重複興奮（肌束顫動，fasciculations）後進入第一相阻斷（phase I block）——接合周圍 Na⁺ 通道關閉、不再開啟直到終板再極化。分子較柔軟可自由旋轉。

兩類阻斷的本質差異（Table 11–4）：抗膽鹼酯酶藥逆轉競爭性阻斷，但無法逆轉、反而加重去極化阻斷。臨床上必須明確溝通所用藥物屬何種類型，以免造成不良後果。

  • 第二相阻斷（phase II block）：隨 succinylcholine 濃度增加與時間延長，阻斷可緩慢由去極化型轉為非去極化型，其特性類似受體去敏感化（Table 11–1）；以抗膽鹼酯酶藥逆轉的效果難以預測，須謹慎。

麻痺的順序與特性#

  • 競爭性藥物靜注後，運動無力進展為弛緩性麻痺：眼、頷、喉等小而快速的肌肉先鬆弛，繼而四肢與軀幹，最後肋間肌與橫膈膜麻痺、呼吸停止；恢復順序相反（橫膈膜最先恢復）。
  • succinylcholine 靜注 10–30 mg 後出現短暫肌束顫動，1 分鐘內鬆弛、2 分鐘最大、5 分鐘消失（被血漿與肝臟 butyrylcholinesterase 快速水解）。

其他器官系統作用#

  • CNS：季銨類藥物無法穿越血腦障壁，臨床劑量下幾無中樞效應（Smith 1947 年的自體實驗證明 tubocurarine 即使大劑量也無中樞興奮、抑制或鎮痛作用）。
  • 自主神經節與蕈毒鹼位：阻斷效力不一；tubocurarine 在舊用劑量下會部分阻斷神經節與腎上腺髓質，導致血壓下降與心搏過速。pancuronium 有迷走溶解（vagolytic）作用（阻斷蕈毒鹼受體）而致心搏過速。
  • 肥大細胞與組織胺釋放：tubocurarine 釋放組織胺最明顯（可致支氣管痙攣、低血壓）；succinylcholine、mivacurium、atracurium 較少；ammonio steroids（pancuronium、vecuronium、rocuronium）最少。
  • 細胞 K⁺ 釋放：去極化藥物可快速釋出胞內 K⁺，與多種臨床毒性相關。

吸收、分布與排除（Table 11–2）#

  • 季銨類口服吸收極差（南美原住民可安心食用箭毒獵物的肉）；肌注吸收佳、靜注起效快。
  • ammonio steroids（vecuronium、rocuronium）含酯基經肝水解，肝清除較 pancuronium 快。
  • atracurium、cisatracurium：經血漿酯酶與自發性 Hofmann 消去降解，腎功能不全患者半衰期不延長，為此族群的好選擇。
  • succinylcholine、mivacurium：被血漿 butyrylcholinesterase 快速水解；非典型血漿膽鹼酯酶或酶缺乏者可能出現延長呼吸暫停（prolonged apnea）。
  • gantacurium（mixed-onium chlorofumarate）：經半胱胺酸加合與酯水解（純化學、非酶依賴）降解，超短效，為設計用以取代 succinylcholine 的新類。

藥物選擇與臨床用途#

  • 依手術時程與作用時間（長/中/短/超短效）及對心血管影響、腎肝功能來選藥。
  • 主要臨床用途：手術麻醉的肌肉鬆弛輔助（尤其腹壁），使麻醉深度可較淺，減少呼吸與心血管抑制；不可替代不足的麻醉深度。其他用途：氣管插管、矯形手術復位、電痙攣治療（ECT）防止外傷（常用 succinylcholine）。
  • rocuronium 起效快、效力較低，可作為 succinylcholine 在快速誘導麻醉與插管的替代。
  • 神經肌肉阻斷程度監測常用刺激尺神經、觀察拇內收肌反應，以「四連串（train of four）」、「雙爆發」或強直刺激評估。

控制肌肉痙攣與僵硬#

  • 肉毒桿菌毒素（botulinum toxins，BOTOX、DYSPORT、MYOBLOC）：阻斷 ACh 釋放，造成弛緩性麻痺，作用持續數週至 3–4 個月。用於斜視、眼瞼痙攣、半面痙攣、各種肌張力異常、賁門失弛緩、肛裂、多汗症與美容除皺。
  • dantrolene（DANTRIUM）：抑制骨骼肌肌漿網釋放 Ca²⁺（限制 Ca²⁺/calmodulin 活化 RYR-1），用於惡性高熱、神經抑制劑惡性症候群（NMS）與痙攣狀態；可能肝毒性。

協同與拮抗作用#

  • 抗膽鹼酯酶藥（neostigmine、pyridostigmine、edrophonium）用於治療競爭性阻斷劑過量並於術畢逆轉阻斷；常合併蕈毒鹼拮抗劑（atropine 或 glycopyrrolate）以防心搏減慢。
  • 吸入麻醉劑增強競爭性阻斷（desflurane > sevoflurane > isoflurane > halothane > nitrous oxide）。
  • 胺基糖苷類抗生素藉抑制 ACh 釋放（與 Ca²⁺ 競爭）造成神經肌肉阻斷，可被 Ca²⁺ 鹽拮抗；四環素、polymyxin B、clindamycin 等亦有此作用。Ca²⁺ 通道阻斷劑增強阻斷。

毒理學#

重要不良反應包括延長呼吸暫停、心血管虛脫、組織胺釋放相關反應與罕見的過敏反應。

succinylcholine 引起的**高血鉀（hyperkalemia）**是危及生命的併發症。在電解質失衡、廣泛軟組織創傷或燒傷、非創傷性橫紋肌溶解、眼球撕裂傷、合併截癱/四肢癱的脊髓損傷、肌肉萎縮症患者中禁用或須極謹慎。succinylcholine 已不建議用於 ≤8 歲兒童（除非緊急插管或建立呼吸道）。

  • 呼吸麻痺的處理為正壓人工呼吸給氧、維持呼吸道暢通；競爭性阻斷可用 neostigmine（0.5–2 mg IV）或 edrophonium（10 mg IV，可重複至 40 mg）加速恢復。
  • 螯合逆轉：sugammadex（BRIDION，修飾型 γ-cyclodextrin）為 rocuronium 與 vecuronium 的特異性螯合劑，>2 mg/kg 可在 3 分鐘內逆轉阻斷；主要經腎排除，腎功能不全者應避免。歐洲已核准，美國尚未。

自主神經節傳遞#

神經節傳遞是涉及多種傳遞物質-受體系統的複雜過程。刺激節前神經可在節後神經元引發至少四種膜電位變化（Figure 11–5）：

  1. 初始興奮性突觸後電位（initial EPSP）：經神經元菸鹼（Nn）受體（可引發動作電位）。
  2. 抑制性突觸後電位（IPSP）：經 M2 蕈毒鹼受體（部分系統涉及兒茶酚胺中間神經元造成的超極化）。
  3. 次級慢 EPSP：經 M1 蕈毒鹼受體（減少 K⁺ 傳導，即 M current）。
  4. 晚期慢 EPSP：經多種胜肽介導。

神經節 nAChR 以 α3、β2 最豐富，對 hexamethonium、trimethaphan 等傳統阻斷劑敏感。

神經節刺激藥物#

分兩類：

  • 菸鹼專一性藥物：以 nicotine 為代表，興奮作用快速、可被神經節 Nn 拮抗劑阻斷、模擬初始 EPSP。其他如 lobeline、tetramethylammonium（TMA）、DMPP。
  • 蕈毒鹼受體致效劑：muscarine、McN-A-343、methacholine，興奮作用延遲、可被類 atropine 藥物阻斷、模擬慢 EPSP。

Nicotine#

具重要醫學意義（毒性、存在於菸草、造成依賴）。

  • 複雜的雙相作用：既能刺激也能去敏感化受體，最終反應是刺激與抑制的總和。例如可藉興奮交感神經節或麻痺副交感心臟神經節而加快心率，亦可反向減慢。
  • 周邊神經系統：對所有自主神經節先短暫刺激後持續抑制；對腎上腺髓質亦雙相（小劑量促兒茶酚胺釋放、大劑量阻止）。在低濃度（吸菸約 200 nM）下因對神經元型 α4β2 受體親和力高於 NMJ 受體，可選擇性活化神經元受體而不致肌肉麻痺。
  • CNS：明顯刺激；低劑量弱鎮痛，高劑量震顫至抽搐；興奮呼吸後抑制，死於呼吸衰竭。刺激/愉悅獎賞作用源自釋放興奮性胺基酸、多巴胺等。慢性暴露增加菸鹼受體密度（與耐受、依賴有關）。
  • 心血管：心率與血壓上升（交感神經節與腎上腺髓質刺激、兒茶酚胺釋放、化學受體活化）。
  • 吸收與代謝：經呼吸道、口頰黏膜與皮膚易吸收（經皮可致嚴重中毒）；胃吸收受限、腸吸收佳。約 80–90% 在肝代謝，主要代謝物為 cotinine；半衰期約 2 小時。

成人急性致死劑量約 60 mg。急性中毒症狀（誤食含菸鹼殺蟲劑或兒童誤食菸草製品）快速出現：噁心、流涎、腹痛、嘔吐、腹瀉、冷汗、頭暈、視聽障礙、虛弱，血壓下降、呼吸困難、抽搐，可於數分鐘內死於呼吸衰竭。處理：催吐或洗胃（避免鹼性溶液）、活性碳、呼吸支持與治療休克。

戒菸#

  • 藥物治療目標為減少對 nicotine 的渴求與抑制其增強效果。
  • nicotine 替代療法（口香糖、口含錠、經皮貼片、鼻噴劑、吸入器），結合諮商與動機治療效果更佳。
  • varenicline（CHANTIX）：α4β2 部分致效劑、α7 完全致效劑；臨床有效，但 FDA 警示其可能引起情緒與行為改變。bupropion 亦用於戒菸。

神經節阻斷藥物#

阻斷神經節菸鹼受體分兩類：

  • nicotine 型：先以類 ACh 作用刺激神經節，再以持續去極化阻斷。
  • 競爭/通道阻斷型：trimethaphan（與 ACh 競爭受體位，類似 curare 在 NMJ 的機制）與 hexamethonium（在通道開啟後阻斷通道、縮短電流流動）。mecamylamine（INVERSINE） 為二級胺。

藥理特性與不良反應#

  • 效應取決於各器官由交感或副交感主導的優勢張力（Table 11–5）：
    • 小動脈（交感主導）→ 血管擴張、低血壓。
    • 靜脈（交感）→ 擴張、血液滯留、靜脈回流與心輸出量下降。
    • 心臟（副交感）→ 心搏過速。
    • 虹膜/睫狀肌（副交感）→ 散瞳、調節麻痺。
    • 胃腸道（副交感）→ 張力與蠕動下降、便秘。
    • 膀胱（副交感）→ 尿滯留。
    • 唾液腺（副交感）→ 口乾；汗腺（交感膽鹼性）→ 無汗。
  • 體位性低血壓（postural hypotension） 是動態患者使用時的主要限制。
  • 因同時影響交感與副交感傳遞，副作用眾多，治療效用嚴重受限。

神經節阻斷劑（mecamylamine、trimethaphan）曾是 1950–60 年代治療高血壓的首批有效藥物，但已被更優藥物取代。目前急性高血壓危象、控制性低血壓（手術中減少出血）等也有替代藥物。mecamylamine 現作為妥瑞氏症（Tourette’s syndrome）的孤兒藥。

Backward Anticholinesterase Agents Adrenergic Agonists and Antagonists Forward