章節概覽#

本章探討抗膽鹼酯酶（anticholinesterase, anti-ChE）藥物——藉抑制乙醯膽鹼酯酶（acetylcholinesterase, AChE）而阻止乙醯膽鹼（acetylcholine, ACh）水解，使 ACh 在膽鹼性傳遞部位累積，增強並延長其作用。這類藥物涵蓋治療藥物與毒理學上極重要的有機磷化合物（農藥、神經毒氣），其臨床用途、毒理與解毒策略都建立在對 AChE 作用機制的理解上。

AChE 是已知最高效的酶之一：一分子 AChE 每分鐘可水解 6×10⁵ 個 ACh 分子，週轉時間約 100 微秒。

AChE 抑制劑的作用機制#

AChE 的活性中心含三個關鍵殘基組成的催化三聯體（Ser203、His447、Glu334），並有三個結合域決定與抑制劑及與丁醯膽鹼酯酶（butyrylcholinesterase, BuChE）的特異性差異：活性中心的醯基口袋、膽鹼次位、與周邊陰離子位。抗膽鹼酯酶藥物依與酶的反應方式分為三類：

非共價（可逆）抑制劑#

• 以可逆、非共價方式結合活性位，如 edrophonium（季銨、僅作用於周邊、親和力中等、腎排除快、作用短暫）、tacrine 與 donepezil（親和力較高、較親脂、可穿越血腦障壁抑制 CNS 的 AChE，作用較久）。

胺甲醯酯（「可逆」）抑制劑#

• 具胺甲醯酯鍵，如 physostigmine（三級胺）與 neostigmine（季銨）。它們作為 ACh 的替代受質被活性中心 serine 攻擊而形成胺甲醯化酶；二甲胺甲醯酶水解半衰期約 15–30 分鐘，故能延長阻斷 ACh 水解。全身給藥時抑制作用持續 3–4 小時。
• pyridostigmine 為近似同類物，用於重症肌無力；rivastigmine 親脂性高、可入 CNS、作用久，用於阿茲海默症。
• 胺甲酸酯類殺蟲劑（carbaryl、propoxur、aldicarb）以相同方式抑制 ChE，中毒症狀類似有機磷。

有機磷（基本上不可逆）抑制劑#

• 如 diisopropyl fluorophosphate（DFP），以烷基磷醯化使 serine 形成極穩定的磷醯化酶（Figure 10–2D），構型呈四面體、類似酯水解的過渡態，故效力極強。
• 烷基為乙基或甲基時，自發再生需數小時；次級或三級烷基則幾乎不再生，須合成新酶才能恢復活性。
• 「老化（aging）」：磷醯化酶失去一個烷氧基後變得更穩定、對再活化劑完全抗拒。含三級烷氧基的化合物（如 soman）老化最快。

「可逆」與「不可逆」之分僅反映去胺甲醯化或去磷醯化速率的量的差異；兩類都與活性中心 serine 共價反應，方式與 ACh 相同。

化學與構效關係（代表性有機磷化合物）#

• DFP（isoflurophate）：高親脂、低分子量、揮發性高，可經吸入、皮膚與 CNS 吸收，幾乎不可逆。
• 神經毒氣 tabun、sarin（GB）、soman（GD）：最強效的合成毒物之一，奈克劑量即對動物致命，曾用於戰爭與恐怖攻擊。
• parathion、methylparathion（硫代磷酸酯類）：本身在體外無抑制活性，須經肝臟 CYP 去硫化轉為活性代謝物 paraoxon；急慢性毒性高，已多被淘汰。
• diazinon、chlorpyrifos：硫代磷酸酯殺蟲劑，因兒童發育中神經系統的潛在敏感性，已限制居家/庭園使用。
• malathion：須在體內以氧取代硫，且可被血漿羧酯酶水解去毒（哺乳類與鳥類速率遠快於昆蟲），故對哺乳類較安全；外用治療頭蝨。
• echothiophate（季銨有機磷）：帶正電、不揮發、不易穿透皮膚，臨床僅限眼科治療青光眼。

藥理作用#

抗膽鹼酯酶藥物可產生：

• 自主神經效應器官的蕈毒鹼受體反應刺激。
• 所有自主神經節與骨骼肌的菸鹼受體刺激（隨後抑制或麻痺）。
• CNS 膽鹼受體位的刺激（偶有後續抑制）。

季銨化合物（如 neostigmine、pyridostigmine）不易穿透細胞膜，腸道與皮膚吸收差、被血腦障壁排除，但對骨骼肌神經肌肉接合作用優先（兼具 anti-ChE 與直接致效作用）；親脂性化合物口服吸收佳、周邊與中樞作用廣泛、可長期儲存於脂肪。

主要治療相關作用部位為 CNS、眼、腸道與骨骼肌神經肌肉接合：

• 眼：結膜充血、瞳孔括約肌收縮（縮瞳）、睫狀肌收縮（調節麻痺），眼壓升高時通常下降（促進房水流出）。
• 胃腸道：neostigmine 增強胃收縮與胃酸分泌、刺激食道下段、增加小腸與大腸（尤其結腸）的運動。
• 神經肌肉接合：抑制 AChE 後 ACh 在突觸停留時間延長，造成肌纖維去同步興奮與肌束顫動（fasciculations）；抑制足夠時，終板持續去極化而導致去極化阻斷。抗膽鹼酯酶藥可逆轉競爭性神經肌肉阻斷劑的作用，但對 succinylcholine 引起的去極化麻痺無效（反而加重）。
• 心血管：累積 ACh 對心臟周邊作用以心搏過緩、心輸出量下降為主；增強迷走影響，縮短心房有效不反應期、延長 SA/AV 結不反應期與傳導時間。

吸收、代謝與排泄#

• physostigmine 經胃腸道、皮下、黏膜易吸收；非經腸給藥約 2–3 小時內被血漿酯酶水解破壞。
• neostigmine 與 pyridostigmine 口服吸收差（口服劑量遠大於非經腸），半衰期僅 1–2 小時。
• 有機磷多以水解產物經尿排除；血漿與肝酯酶負責水解，CYP 則將無活性的硫代磷酸酯（含 P-S 鍵）轉為有活性的磷酸酯（P-O 鍵）。
• 有機磷被羧酯酶與對氧磷酶（paraoxonases, A-酯酶）水解去毒；幼齡動物此類酶不足，可能解釋新生兒的年齡相關毒性。

毒理學#

有機磷中毒是全球性問題，WHO 統計每年逾 20 萬人死亡，多發生於東南亞；有機磷占農藥相關住院的 80%。職業暴露以皮膚與肺部途徑最常見，非職業中毒以口服為主。

急性中毒#

• 表現為蕈毒鹼與菸鹼徵象，及（除極低親脂性化合物外）CNS 徵象。
• 蕈毒鹼徵象：縮瞳、眼痛、流淚、流涎、支氣管收縮與分泌增加、噁心嘔吐腹瀉、心搏過緩、低血壓、不自主排尿排便、出汗。
• 菸鹼徵象（神經肌肉）：易疲勞、無力、肌束顫動，最終嚴重無力與麻痺；最嚴重者為呼吸肌麻痺。
• CNS：混亂、共濟失調、抽搐、昏迷、中樞呼吸麻痺。
• 死因主要為呼吸衰竭（喉痙攣、支氣管收縮、分泌增加、膈肌與肋間肌控制受損、中樞呼吸抑制）。
• 中間症候群（intermediate syndrome）：1–4 天後出現持續低 ChE 與嚴重肌無力。

診斷與治療#

• 依暴露史與典型徵象診斷；測量紅血球與血漿 ChE 活性可協助確診。
• atropine：足量拮抗蕈毒鹼作用；初始靜注 2–4 mg，之後每 5–10 分鐘給 2 mg 直到蕈毒鹼症狀消失，須給足以穿越血腦障壁的劑量，第一天可能需 >200 mg。atropine 對神經肌肉的菸鹼性麻痺無效。
• 膽鹼酯酶再活化劑 pralidoxime（2-PAM）：親核性肟類，以季氮定位於活性中心而對磷攻擊，形成磷醯肟並再生活性酶（Figure 10–2E），再活化速率約為 hydroxylamine 的百萬倍；對骨骼肌接合最明顯。中度至重度有機磷中毒成人劑量為 1–2 g 靜脈輸注（>5 分鐘），須及早給藥（趁酶尚未老化）。歐洲與近東另有更強效的 bis-季銨肟 HI-6。
• 一般支持措施：終止暴露（移離現場、脫除污染衣物、清洗皮膚）、維持呼吸道暢通、人工呼吸與給氧、以 diazepam 控制持續抽搐、治療休克。

肟類對快速水解的胺甲醯酯抑制劑無效，且 pralidoxime 本身有微弱 anti-ChE 活性，故不建議用於 neostigmine/physostigmine 過量或 carbaryl 等胺甲酸酯殺蟲劑中毒。一旦酶「老化」，肟類也失效。

遲發性神經毒性#

• 某些含氟有機磷（DFP、mipafox）與三芳基磷酸酯（如 triorthocresyl phosphate, TOCP）可引起遲發性多發性神經病變，初期為輕度感覺障礙、共濟失調、無力、肌束顫動，嚴重者進展為弛緩性麻痺與肌肉萎縮，恢復可能需數年且不完全。
• 此毒性不依賴 ChE 抑制，而與一種稱為**神經毒性酯酶（neurotoxic esterase）**有關。

治療用途#

周邊用途目前限於四種情況：

1. 腸道與膀胱平滑肌無力：neostigmine 為首選（治療麻痺性腸阻塞、術後尿滯留），腸道或膀胱阻塞、腹膜炎、發炎性腸病時禁用。
2. 青光眼及其他眼科適應症：長效 ChE 抑制劑（如 echothiophate）用於開放性隅角青光眼的後線（病患對 β 阻斷劑、prostaglandin 類似物、碳酸酐酶抑制劑無反應時）；echothiophate 長期使用可能引發白內障。
3. 重症肌無力（myasthenia gravis）（見下）。
4. 逆轉競爭性神經肌肉阻斷劑的麻痺（見神經肌肉接合一章）。

physostigmine（短效）用於 atropine 及具抗膽鹼副作用藥物的中毒；edrophonium 曾用於終止陣發性室上性心搏過速。

重症肌無力#

• 為自體免疫疾病，特徵為骨骼肌無力與顯著易疲勞；90% 患者血清可測得抗 ACh 受體抗體。缺陷在神經肌肉接合的突觸傳遞——抗體減少接合後終板的受體數目，並透過補體介導加速受體降解。約 10% 為先天性（非自體免疫）肌無力症候群（受體或 AChE 突變），對 anti-ChE 多無主觀改善。
• 診斷：edrophonium 試驗——快速靜注 2 mg，45 秒後若無效再給 8 mg；陽性為短暫力量改善。
• 治療：pyridostigmine、neostigmine、ambenonium 為標準症狀藥物（藉保留內源性 ACh 增強對重複神經衝動的反應）；劑量需個別化滴定。蕈毒鹼性心血管與胃腸副作用可用 atropine 控制（但會掩蓋過量徵象）。其他治療：glucocorticoids、azathioprine、cyclosporine、血漿置換與胸腺切除。

anti-ChE 藥物過量會引起膽鹼性危象（cholinergic crisis）——終板廣泛去極化造成的無力，可能類似肌無力本身的無力。兩者區別至關重要：前者須停藥、後者須加藥。謹慎的 edrophonium 試驗（限 2 mg、備妥呼吸復甦）可區分：力量進一步下降表示膽鹼性危象，改善則為肌無力。

抗膽鹼酯酶中毒的預防#

• 動物研究顯示 pyridostigmine 預先給藥可降低神經毒氣（尤其老化快的 soman）中毒的失能與死亡；pyridostigmine 已獲 FDA 核准用於 soman 的預防。

抗膽鹼藥物中毒的逆轉#

• physostigmine（三級胺、可入 CNS）可逆轉 atropine、phenothiazines、抗組織胺、三環抗憂鬱劑等引起的中樞抗膽鹼症候群；但無法逆轉三環抗憂鬱劑的傳導缺陷與室性心律不整，且可能誘發抽搐，須權衡利弊。

阿茲海默症#

• 基於 Meynert 基底核等皮質下膽鹼性神經元缺損的假說，以增加 CNS 膽鹼性神經傳遞為治療策略。
• tacrine（1993 年首獲核准，但肝毒性限制使用）、donepezil、rivastigmine、galantamine 皆具足夠親和力與親脂性可穿越血腦障壁、作用持久。副作用主要源自過度膽鹼刺激（噁心、腹瀉、嘔吐）。
• 這些藥物（連同 NMDA 受體拮抗劑 memantine）並非疾病修飾治療，但能在有限期間內延緩認知功能與行為表現的衰退。