章節概覽#

本章探討作用於蕈毒鹼性乙醯膽鹼受體（muscarinic acetylcholine receptors, mAChRs）的兩類藥物：蕈毒鹼性致效劑（muscarinic agonists，擬副交感神經藥）與蕈毒鹼性拮抗劑（muscarinic antagonists，抗膽鹼藥）。乙醯膽鹼（acetylcholine, ACh）經由副交感（與部分交感膽鹼性）神經支配，調控心臟、血管、呼吸道、泌尿道、胃腸道、眼與腺體分泌。理解這些器官的生理反應，是預測藥物治療用途與不良反應的基礎。

乙醯膽鹼的器官效應#

各器官效應主要由不同 mAChR 亞型介導：

  • 心血管系統：心臟效應主要由 M2 受體（偶聯 Gi/Go）介導——增加 ACh 活化的 K⁺ 電流（IK-ACh）、抑制 L 型 Ca²⁺ 電流與起搏電流（If），造成竇房結（SA node）減速、房室結（AV node）傳導變慢與不反應期延長。血管舒張則由血管內皮細胞上的 M3 受體介導，活化 Gq–PLC–IP3 路徑，經 NO 合成酶產生一氧化氮（NO，即內皮衍生鬆弛因子）使平滑肌鬆弛。內皮受損時，ACh 反而作用於平滑肌上的 M3 受體造成血管收縮。
  • 呼吸道：副交感系統主導支氣管張力；ACh 經 M3 受體造成支氣管收縮與氣管支氣管分泌增加。
  • 泌尿道：薦髓副交感支配使逼尿肌收縮、排尿壓上升。膀胱以 M2 受體最多，但逼尿肌收縮主要由 M3 介導。
  • 胃腸道：迷走輸入增加張力、收縮幅度與分泌；M2 受體最多，但胃腸蠕動的膽鹼性控制主要由 M3 介導。
  • 腺體分泌與眼：淚腺、鼻咽、唾液、汗腺分泌主要由 M3 介導（唾液分泌 M1 亦參與）。眼部 ACh 使瞳孔括約肌收縮（縮瞳，miosis）與睫狀肌收縮（近距離調節），由 M3 主導。

蕈毒鹼性受體致效劑#

分為兩大類：

膽鹼酯類（choline esters）#

  • 乙醯膽鹼（ACh）：易被膽鹼酯酶水解、作用短暫，極少全身給藥；眼科手術中局部用於誘導縮瞳。
  • methacholine（乙醯-β-甲基膽鹼）：較耐水解、選擇性偏蕈毒鹼（心血管效應最明顯），吸入給藥用於診斷支氣管氣道過度反應性。
  • carbachol 與 bethanechol（胺甲醯酯類）：幾乎完全抗膽鹼酯酶水解。carbachol 保留顯著菸鹼活性（尤其在自主神經節），局部用於青光眼與手術縮瞳；bethanechol 以蕈毒鹼作用為主，作用於胃腸道與膀胱，治療無器質性阻塞的尿滯留。

天然擬膽鹼生物鹼及其同類物#

  • muscarine（分離自毒蠅傘 Amanita muscaria）：幾乎只作用於蕈毒鹼受體，是受體命名的依據；具毒理學意義，無治療用途。
  • pilocarpine：以蕈毒鹼作用為主、為部分致效劑，汗腺特別敏感；治療頭頸放療後或乾燥症候群（Sjögren’s syndrome）相關的口乾（xerostomia），並局部用於青光眼與縮瞳。
  • cevimeline：對淚腺與唾液腺上皮的 M3 受體高親和性，唾液促進作用持久，副作用可能比 pilocarpine 少。
  • arecoline（檳榔 Areca catechu 主要生物鹼）：亦作用於菸鹼受體。

季銨型膽鹼酯（如 carbachol、bethanechol）口服吸收差、難以穿越血腦障壁；三級胺（pilocarpine、arecoline）吸收佳並可進入 CNS；muscarine 雖為季銨型吸收差，但攝食仍可中毒並有 CNS 效應。

禁忌與不良反應#

不良反應為蕈毒鹼刺激的可預期後果。重要禁忌包括氣喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、泌尿道或胃腸道阻塞、消化性潰瘍、伴心搏過緩的心血管疾病、低血壓與甲狀腺功能亢進。常見不良反應：出汗、腹瀉、腹絞痛、噁心嘔吐、膀胱緊迫感、調節困難與低血壓。

蕈毒鹼性受體拮抗劑#

包含三類：1) 天然生物鹼 atropine 與 scopolamine；2) 半合成衍生物（如 homatropine、tropicamide、methscopolamine、ipratropium、tiotropium）；3) 具亞型選擇性的合成衍生物（pirenzepine 偏 M1，darifenacin、solifenacin 偏 M3）。

作用機制與器官敏感度#

  • 拮抗劑與 ACh 競爭蕈毒鹼受體上的共同結合位，屬競爭性拮抗，可被足夠濃度的 ACh 克服。
  • atropine 對不同 mAChR 亞型無選擇性；不同器官對阻斷的敏感度不同（Table 9–2）。

atropine 劑量效應的層級（Table 9–2）：小劑量先抑制唾液與支氣管分泌、出汗；劑量加大依序出現瞳孔散大（mydriasis）、調節麻痺（cycloplegia）、心搏加速、抑制排尿與胃腸蠕動，最後才抑制胃酸分泌。因此抑制胃酸的劑量幾乎必然伴隨口乾、視覺調節障礙等副作用。

atropine 的器官效應#

  • 心臟：主要使心率改變。臨床劑量（0.4–0.6 mg）可因阻斷 SA 結突觸前 M1 自體受體而短暫減慢心率；較大劑量阻斷 SA 結 M2 受體解除迷走張力而致心搏過速。可解除多種反射性迷走心搏減慢或心搏停止。
  • 呼吸道：阻斷迷走張力造成支氣管擴張、減少分泌；可抑制 histamine、bradykinin、類二十碳酸等間接引起的反射性支氣管收縮，是與 β 致效劑合用治療氣喘與 COPD 的基礎。
  • 眼：散瞳與調節麻痺，導致畏光與近物模糊；局部 atropine 作用可持續 7–12 天。可能誘發隅角閉鎖型青光眼的眼壓上升。
  • 胃腸道：完全阻斷 ACh 對腸道的作用，但對迷走刺激的反應僅部分抑制（因腸神經系統含非膽鹼性神經元，且迷走刺激 gastrin 分泌是經 GRP 而非 ACh）。
  • 分泌與體溫：唾液分泌對阻斷特別敏感；抑制汗腺分泌使皮膚乾熱，大劑量可致體溫上升。
  • CNS：atropine 治療劑量對 CNS 影響小；中毒劑量引起躁動、定向力障礙、幻覺、譫妄。scopolamine 較易穿越血腦障壁，治療劑量即有 CNS 抑制（嗜睡、失憶、減少 REM 睡眠），並可防暈動病（motion sickness）。

atropine 高（中毒）劑量的典型表現可用助記語記憶：「Red as a beet（潮紅）、Dry as a bone（乾燥）、Blind as a bat（視物模糊）、Hot as a firestone（發熱）、Mad as a hatter（譫妄）」。

蕈毒鹼性拮抗劑的治療用途#

呼吸道#

  • ipratropium 與 tiotropium（季銨化合物，吸入給藥、不進入 CNS）：用於 COPD，對多數氣喘患者效果較差。ipratropium 一日四次；tiotropium 作用持續 24 小時、一日一次。
  • tiotropium 對 M1、M3 較具選擇性，對 M2 親和性低，可減少阻斷突觸前 M2 而增加 ACh 釋放的反效果；兩者對黏液纖毛清除的抑制作用都比 atropine 小。
  • ipratropium 也經鼻吸入用於普通感冒或過敏/非過敏性鼻炎的鼻漏。

泌尿生殖道（膀胱過動症）#

  • 用於膀胱過動症（overactive bladder）：oxybutynin、tolterodine、trospium chloride、darifenacin、solifenacin、fesoterodine（Table 9–3 整理製劑與劑量）。
  • 主要不良反應為蕈毒鹼阻斷的後果：口乾、視物模糊、便秘、消化不良；口乾是停藥最常見原因。
  • CNS 副作用（嗜睡、頭暈、混亂）在老年人尤需注意；trospium（季銨）、darifenacin 與 solifenacin（相對選擇性 M3、對 CNS 的 M1 影響小）較少 CNS 效應。
  • 代謝注意：oxybutynin 與 solifenacin 經 CYP3A4 代謝；tolterodine、darifenacin 經 CYP2D6/CYP3A4；trospium 主要經腎排除（腎功能不全須減量）；fesoterodine 為前驅藥，水解為 tolterodine 的活性代謝物。

胃腸道#

  • 曾廣泛用於消化性潰瘍，但抑酸劑量副作用顯著，已被 H2 受體拮抗劑與質子幫浦抑制劑取代。
  • pirenzepine（偏 M1）在低劑量即可抑制胃酸分泌而較少影響唾液與心率，於歐洲、日本、加拿大用於消化性潰瘍（美國未上市）。
  • glycopyrrolate（季銨）與 belladonna 生物鹼用於降低胃腸張力與蠕動；dicyclomine 用於腹瀉型腸躁症。

眼科#

  • 局部給藥產生散瞳與調節麻痺，用於眼底檢查、虹膜睫狀體炎、屈光測量等。
  • 因 atropine 作用太久，眼科偏好作用較短的 homatropine、cyclopentolate、tropicamide（詳見眼科專章）。

心血管系統#

  • 臨床用途有限：可用於急性心肌梗塞（尤其下壁/後壁）伴過度迷走張力造成的竇性心搏過緩或 AV 結阻滯；劑量須謹慎（過低可致反常性心搏過緩，過高致心搏過速而增加心肌耗氧）。

CNS（帕金森病與暈動病）#

  • 中樞作用的拮抗劑（benztropine、trihexyphenidyl、biperiden，皆為三級胺）用於帕金森病的輔助治療與抗精神病藥引起的錐體外症狀。
  • scopolamine（含經皮貼片 TRANSDERM SCOP，貼於耳後乳突區）是預防暈動病最有效的藥物，須預防性使用。

麻醉與抗膽鹼酯酶中毒#

  • atropine 用於阻斷手術中迷走反射；與 neostigmine 併用以阻斷後者逆轉肌鬆時的擬副交感作用。
  • 大劑量 atropine 用於有機磷酸酯抗膽鹼酯酶中毒的治療（詳見抗膽鹼酯酶藥物一章）。

許多 H1 抗組織胺、phenothiazines 與三環抗憂鬱劑（如 protriptyline、amitriptyline）以及部分非典型抗精神病藥（如 clozapine、olanzapine）也阻斷蕈毒鹼受體，足量時可產生類 atropine 中毒症候群。嬰幼兒對蕈毒鹼拮抗劑的毒性特別敏感。

毒理學#

蕈菇中毒（mycetism）#

  • muscarine 型（Inocybe、Clitocybe 等）：攝食後 30–60 分鐘出現流涎、流淚、噁心嘔吐、腹絞痛、腹瀉、支氣管痙攣、心搏過緩、低血壓與休克；以 atropine（每 30 分鐘肌注 1–2 mg）有效阻斷。
  • Amanita muscaria 型：毒性來自 muscimol、ibotenic acid 等異噁唑衍生物的神經與致幻作用；治療以支持為主，興奮為主時用 benzodiazepine，atropine 常加重譫妄。
  • 致命型（Amanita phalloides 等）：占致死病例 >90%，主要毒素為 amatoxins（環狀八肽，抑制 RNA 聚合酶 II），造成肝腎與胃腸黏膜細胞死亡；經無症狀期後出現肝腎衰竭，多在 4–7 天內死亡，治療以支持為主。

抗蕈毒鹼藥物中毒#

  • 天然 belladonna 生物鹼的誤食或過量是中毒的重要原因。
  • 確診可用緩慢靜注抗膽鹼酯酶藥 physostigmine；若未引出預期的流涎、出汗、心搏過緩與腸蠕動亢進，則幾可確定為 atropine 類中毒。
  • 治療：限制腸道吸收；physostigmine 可快速消除大劑量 atropine 引起的譫妄與昏迷（但代謝快、可能須重複給藥）；明顯興奮時用 benzodiazepine 鎮靜與控制抽搐；勿用 phenothiazines 或具抗蕈毒鹼活性的藥物（會加重毒性）；必要時支持呼吸與控制高熱（冰袋、酒精拭浴，尤其兒童）。

臨床總結#

蕈毒鹼受體藥物用途廣泛：致效劑用於尿滯留與口乾；拮抗劑用於膀胱過動症、COPD 與胃腸蠕動增加；兩者在眼科皆有重要用途。五種 mAChR 亞型的選殖與基因剔除小鼠研究，促成對亞型選擇性致效劑/拮抗劑的開發期待，並探索異位調節劑（allosteric modulators）以提升選擇性，有望用於阿茲海默症與帕金森病等 CNS 疾病。