藥物基因學（pharmacogenetics）研究遺傳變異如何造成藥物動力學與藥效學的個體差異。理解這些變異有助於辨識對藥物反應特別好或差、或特別易發生不良反應的病人，並走向個體化用藥。本章說明遺傳變異的類型、研究方法、重要的藥物基因學範例，以及其在臨床與藥物開發中的應用。

遺傳特徵的遺傳模式#

• 多數早期辨識的多型性以隱性方式遺傳（如多種代謝酵素缺乏）。
• 部分呈共顯性（codominant），雜合子表型介於兩種同型合子之間（如 TPMT 對硫嘌呤的代謝、CYP2C19 對 mephenytoin/omeprazole 的代謝）。
• 部分呈顯性，如長 QT 症候群源自離子通道的雜合功能喪失突變。

在分子層次，隱性/共顯性/顯性的歷史分類因兩個因素而複雜化：（1）單一基因可有多種多型性（啟動子、編碼、非編碼、完全失活或輕微改變），各有不同效應；（2）多數特徵（含藥物反應）是**多基因（multigenic）**而非單基因，使這些分類在描述藥物反應變異性時用處有限。

遺傳變異的類型#

多型性（polymorphism）指族群中等位基因頻率 ≥ 1% 的 DNA 序列變異。兩大類為：

• 單核苷酸多型性（SNP）：人類基因組每數百至上千鹼基對有一個。
  • 編碼區（cSNP）：**非同義（missense）**改變胺基酸；**同義（sense）**不改變胺基酸但仍可能影響轉錄本穩定性或剪接；**無義（nonsense）**產生終止密碼。例如 ABCB1（P-醣蛋白）的同義多型性 C3435T 仍可改變蛋白摺疊與藥物交互作用。
  • 非編碼區：位於啟動子、增強子、內含子或基因間區，可影響轉錄、剪接或轉錄本穩定性。

• 插入/刪除（indels）：較罕見，如 GSTM1 的 50 kb 缺失（無效等位基因頻率 0.3–0.5）、UGT1A1 啟動子的 TA 重複數。
• 拷貝數變異（CNV）：大段 DNA 的重複、缺失或倒位，約佔人類基因組 10%。例如 CYP2D6 基因重複（最多 13 套）與超快速代謝表型相關。

族群多樣性#

• 多型性可分為世界性（cosmopolitan）（存在所有族群、頻率通常較高、較古老，遷出非洲前即出現）與族群特異性（地理隔離形成）。
• 非洲族群是最古老族群，具最多族群特異性多型性與 CNV。
• 大規模研究中，世界性單倍型雖僅約 20% 種類，卻佔所有單倍型逾 80%。

藥物基因學研究設計#

• 藥物基因學特徵是任何與藥物相關的可量測特徵（酵素活性、血漿/尿液藥物或代謝物濃度、藥物引起的血壓或血脂變化等）。直接量測特徵能反映所有基因的淨效應，但也受非遺傳因素（飲食、藥物交互作用、晝夜或荷爾蒙波動）影響而「不穩定」。
• **基因檢測（genotyping）**使用胚系（germline）DNA，序列終生不變，故只需檢測一次。
• 候選基因（candidate gene）法：先依藥物反應路徑選定基因，再選多型性（標籤 SNP 或致因性 SNP）做關聯研究。
• 全基因組（genome-wide）法：以表現陣列、全基因組掃描或蛋白質體學進行較無偏的調查；可發現新候選基因，但須注意第一型錯誤（偽陽性）。

預測 SNP 功能的原則：改變跨物種高度保留胺基酸、造成較劇烈化學性質改變的非同義 SNP，最可能造成功能改變。非編碼變異功能難預測，但全基因組關聯研究中與臨床表型相關的 SNP 大多位於非編碼（基因間或內含子）區。

藥物基因學表型#

候選基因可分三類：藥物動力學、受體/標靶、疾病修飾。

藥物動力學相關多型性#

代謝酵素與轉運體的胚系變異影響藥物濃度，是治療與不良反應的主要決定因素。

• CYP2D6：催化估計 15–25% 在用藥物。七個變異等位基因佔多數族群中「弱代謝者」低活性等位基因的 90% 以上；少數人有基因重複而為「超快速代謝者」。弱代謝者用抗憂鬱劑/抗精神病藥毒性增加、codeine 缺乏鎮痛效果、tamoxifen 缺乏活化（乳癌復發風險增）；超快速代謝者則抗憂鬱劑無效。
• CYP2C19（歷稱 mephenytoin 羥化酶）：弱代謝表型在華人與日本人較常見。質子幫浦抑制劑（omeprazole、lansoprazole）被其去活化，弱代謝者藥物暴露較高、胃 pH 較高、潰瘍治癒率較高。
• UGT1A1：UGT1A1*28（啟動子多 TA）降低轉錄與葡萄糖醛酸化活性，與 irinotecan 活性代謝物 SN-38 的累積毒性相關。
• CYP3A5：內含子 3 的 SNP 創造替代剪接位、產生提早終止密碼與截短的無活性蛋白（*3 等位基因）。約僅 10% 白人表現 CYP3A5，黑人比例較高。

受體/標靶相關多型性#

藥物直接標靶的基因產物在藥物基因學中也很重要；同一基因的劇烈罕見變異致病、輕微變異則造成藥物反應差異而不致病。

• MTHFR：罕見失活變異致嚴重智能障礙；常見的 677C→T 變異（白人變異頻率約 0.4）僅輕度降低活性、輕度升高同半胱胺酸，並使 methotrexate（抗葉酸藥）的黏膜炎毒性增加。
• 其他標靶多型性可預測藥物反應：血清素受體（抗憂鬱劑）、β 腎上腺素受體（氣喘對 β 致效劑的反應）、HMG-CoA 還原酶（statin 降血脂程度）、TYMS（胸苷酸合成酶，影響 fluorouracil 與 methotrexate 的毒性與療效）、離子通道（心律不整風險）。

疾病修飾多型性#

有些基因參與所治療的疾病但不直接與藥物作用，影響事件（含藥物誘導事件）的風險。

• MTHFR、factor V、prothrombin 多型性影響血栓風險，進而調節促血栓藥物（糖皮質素、雌激素、asparaginase）誘導血栓的風險。
• 離子通道（HERG、KvLQT1 等）多型性影響心律不整整體風險，在會延長 QT 的藥物（巨環內酯類、抗組織胺）存在時更為加劇。

癌症作為特例#

腫瘤除宿主胚系變異外還有體細胞後天突變，故某些抗癌藥的療效同時取決於宿主與腫瘤的基因。

• 非小細胞肺癌中具 EGFR 酪胺酸激酶域活化突變的腫瘤對 gefitinib 反應較佳。
• 乳癌表現 Her2 抗原者較可能受惠於 trastuzumab。
• TYMS 增強子重複數同時影響宿主毒性與腫瘤對胸苷酸合成酶抑制劑的敏感性。

藥物基因學與藥物開發#

• 全基因組法可辨識新藥物標靶與新藥；可發展基因型專屬的藥物與給藥方案。
• 可辨識反應極佳或極差的病人亞群，在較可能反應的族群中測試藥物，減少對無受益者的不良事件。
• 可辨識嚴重不良反應風險最高的基因亞群而避免測試。例如 HLA 亞型與 abacavir（HIV 反轉錄酶抑制劑）過敏相關，據此選擇替代療法可降低過敏發生率。
• FDA 已修改數種藥物的仿單以標示藥物基因學議題。

藥物基因學檢測可辨識需調整劑量的病人，但未必完全排除該藥的使用。例如同型合子 GSTT1 缺失的急性骨髓性白血病兒童在密集化療下死於毒性的機率約為野生型的三倍，但在「一般」劑量下則否。

藥物基因學在臨床實踐#

儘管研究活躍，藥物基因學尚未廣泛用於臨床。要將某多型性納入臨床照護，應累積三類證據：

• 多人組織篩查將多型性連結到特徵
• 互補的臨床前功能研究顯示多型性與表型合理相關
• 多個支持性的臨床表型/基因型關聯研究（因第一型錯誤機率高，須重複驗證）

TPMT 對兒童白血病 mercaptopurine 劑量的影響是三類證據齊備的良好範例，但依基因型主動個體化硫嘌呤劑量尚未廣泛納入臨床實踐。臨床醫師對依基因檢測調整劑量仍較對依腎肝功能調整猶豫，原因可能包括對試誤法的依賴、對基因歧視的疑慮或對遺傳學原則的不熟悉；防止基因歧視的法律有助緩解疑慮。

由於功能重要的多型性如此常見，後基因組時代的給藥複雜度將大幅增加（多病、多藥同用造成大量藥物—劑量組合）。儘管挑戰巨大，將反應變異的遺傳基礎納入考量，已用於特定藥物治療決策，並可望成為診斷疾病、選擇藥物與決定劑量的基本一環。