藥物代謝（drug metabolism，又稱生物轉化 biotransformation）將親脂性藥物轉為較親水的代謝物，以利排除並終止其生物活性。本章說明代謝反應的兩個階段、主要酵素超家族、代謝部位，以及代謝在藥物安全有效使用與藥物交互作用中的角色。

第一相與第二相反應概觀#

外來物代謝酵素分兩階段：

  • 第一相反應（phase 1）：由氧化、還原或水解引入或暴露官能基（如 –OH、–COOH、–SH、–NH2）。雖少增加水溶性，但大幅改變藥物的生物性質，通常使藥物去活化；少數情況（多為酯或醯胺水解）反而使藥物活化（生物活化）。
  • 第二相反應（phase 2）：共軛/合成反應，將親水性基團（葡萄糖醛酸、硫酸、麩胱甘肽、乙醯基、甲基）加到官能基上，產生水溶性更高、通常無活性的代謝物，便於排除。

主要酵素：第一相為細胞色素 P450（CYP）、含黃素單氧化酶（FMO）、環氧化物水解酶（EH）；第二相為麩胱甘肽-S-轉移酶（GST）、UDP-葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）、硫轉移酶（SULT）、N-乙醯轉移酶（NAT）、甲基轉移酶（MT）。

藥物代謝的部位#

  • 代謝酵素遍布多數組織，以胃腸道（肝、小腸、大腸）含量最高。
  • 肝臟是內生性化合物與外來物的主要「代謝清算中心」；口服藥物經腸道吸收後經門靜脈首渡肝臟。
  • 鼻黏膜與肺也含顯著代謝酵素，對氣霧給藥的藥物重要。
  • 細胞內：第一相的 CYP、FMO、EH 與部分 UGT 位於內質網；多數第二相酵素位於細胞質。內質網的膜定位適合代謝嵌入脂質雙層的疏水分子。

Figure 6–2：細胞色素 P450（CYP）在細胞內的定位

第一相反應#

細胞色素 P450（CYP）超家族#

CYP 是含血基質（heme）的酵素超家族，利用 O2 與 NADPH（經 NADPH-cytochrome P450 oxidoreductase 供電子）氧化受質。

  • 反應包括 N-/O-去烷基化、芳香族羥化、N-/S-氧化、去胺、去鹵。人類已辨識超過 50 種 CYP。
  • CYP 亦參與類固醇、膽酸、視黃酸與脂肪酸的合成；但這些生合成 CYP（如芳香酶 CYP19）受質專一性嚴格，不代謝外來物。
  • 外來物代謝 CYP 具廣泛且重疊的受質專一性（活性位大而流動），週轉率慢（藥物半衰期約 3–30 小時），這是藥物交互作用盛行的根本原因之一。

命名以 CYP + 家族數字 + 亞家族字母 + 個別編號（如 CYP3A4）。人類僅約 12 種 CYP（1A1、1A2、1B1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、3A5）負責多數外來物代謝。CYP3A4 在肝中表現最豐，參與超過 50% 臨床用藥的代謝。CYP2C、CYP2D、CYP3A 亞家族最為活躍。

CYP 與藥物交互作用#

兩藥若由同一 CYP 代謝即競爭，可抑制其中一或兩者代謝而升高血中濃度；治療指數窄者可致毒。

  • 抗黴菌劑 ketoconazole 是 CYP3A4 強效抑制劑，與 HIV 蛋白酶抑制劑併用會升高後者濃度與毒性。
  • 誘導劑可增加自身與其他藥物的代謝：類固醇、聖約翰草（St. John’s wort）可升高肝 CYP3A4，使口服避孕藥失效。
  • 飲食影響：葡萄柚汁中的 naringin、furanocoumarins 是 CYP3A4 強效抑制劑，可增加藥物的生物利用度。
  • terfenadine 因代謝被 CYP3A4 受質抑制而致命性心律不整（torsades de pointes）下市，其活性代謝物後發展為 fexofenadine。CYP2D6 多型性導致多種藥物下市或須謹慎使用。

含黃素單氧化酶（FMO）#

  • 與 CYP 同位於肝內質網，FMO3 在肝中最豐，可代謝 nicotine、H2 拮抗劑、clozapine 等。
  • FMO 對藥物代謝貢獻較小，幾乎只產生良性代謝物，不被誘導或易抑制，故不易參與藥物交互作用（與 CYP 對比）。FMO3 基因缺陷導致魚腥味症候群。

水解酵素#

  • 環氧化物水解酶（EH）：水解 CYP 產生的高反應性親電性環氧化物，參與毒性代謝物的去活化。例如 carbamazepine 經 CYP 轉為活性 10,11-環氧化物，再由 mEH 水解失活；valproic acid 抑制 mEH 可造成臨床上顯著的交互作用。
  • 羧酯酶（carboxylesterases）：水解含酯與醯胺的化學物，可活化前藥。例如抗癌前藥 irinotecan 被羧酯酶活化為強效拓樸異構酶抑制劑 SN-38。

第二相（共軛）反應#

第二相反應具合成性質，常終止藥物活性，速率比 CYP 快，故經第一相氧化後接第二相共軛時，消除速率多取決於第一相。需共受質（如 UDP-葡萄糖醛酸 UDP-GA、PAPS）。

葡萄糖醛酸化（Glucuronidation）#

由 UGT 將葡萄糖醛酸轉到受質，形成可被 β-葡萄糖醛酸酶切割的葡萄糖醛酸苷。人類有 19 個 UGT 基因（UGT1 座 9 個、UGT2 家族 10 個）。

硫酸化（Sulfation）#

胞質的 SULT 將 PAPS 的硫酸轉到芳香族與脂肪族化合物的羥基（少數胺基）。人類有 13 種 SULT 異構體，分 SULT1/2/4/6 家族。

  • SULT1A1 在肝中最重要、受質廣泛（acetaminophen、minoxidil 等酚類）。
  • 硫酸化通常為解毒，但有時生成親電性陽離子的反應性代謝物，與環境致癌物及熟肉中的雜環芳香胺活化相關。
  • 是人類發育期主要的代謝系統（胎兒酵素量常高於成人）。

麩胱甘肽共軛（Glutathione Conjugation）#

GST 將麩胱甘肽（GSH）轉到反應性親電子物，保護細胞巨分子免受傷害。

  • GSH 細胞濃度高（約 10 mM），加上 GST 可佔細胞蛋白 10%，確保有效共軛。
  • 已知超過 20 種人類 GST，分胞質與微粒體兩亞家族；胞質型對藥物代謝較重要。
  • acetaminophen 過量耗竭 GSH，使毒性中間產物 NAPQI 與細胞成分作用致肝壞死。
  • GST 多型性（如 GSTM1*0、GSTT1*0 無效基因型）使個體易受特定受質毒性影響，並與肺、結腸、膀胱惡性腫瘤相關。腫瘤中 GST 過度表現與化療抗藥性相關。

N-乙醯化（N-Acetylation）#

胞質 NAT 代謝含芳香胺或聯胺基的藥物與環境物，加上乙醯基常使代謝物水溶性降低。NAT 是最具多型性的代謝酵素之一。

乙醯化表型是最早辨識的遺傳特徵之一，催生了藥物基因學。NAT2 多型性使 isoniazid（治結核）的「慢乙醯化者」易受毒性（周邊神經炎、肝毒性）。慢乙醯化者用 hydralazine 可致嚴重低血壓與心搏過速；用磺胺類易發生藥物誘導的自體免疫反應。慢乙醯化者若暴露於聯雙環芳香胺，膀胱癌風險增加。對慢乙醯化者，建議減量或延長給藥間隔。

甲基化（Methylation）#

藥物與外來物可經 O-、N-、S-甲基化，以 S-腺苷甲硫胺酸（SAM/AdoMet）為甲基供體。包括 COMT（甲基化兒茶酚胺如 dopamine、norepinephrine 及 methyldopa）、PNMT（norepinephrine→epinephrine）等。

臨床最重要者為硫嘌呤 S-甲基轉移酶（TPMT），使硫嘌呤類藥物（azathioprine、6-mercaptopurine、thioguanine）失活。TPMT 基因缺陷者服用這些藥（如治兒童急性淋巴性白血病的 6-MP）會因 6-MP 累積、6-TGN 達毒性而嚴重中毒。基因型檢測可辨識高危個體，調整劑量是救命措施。

外來物代謝在安全有效用藥中的角色#

代謝程度藉控制生物半衰期決定藥物的療效與毒性。

  • 代謝太快則迅速喪失療效（酵素天生過度活躍或被誘導）。
  • 代謝太慢則藥物累積、AUC 升高、清除率下降，可致過度刺激或抑制標靶受體。常因特定代謝酵素被抑制而起（如葡萄柚汁抑制腸道 CYP3A4）。

在美國，不良藥物反應（ADR）每年估計造成超過 10 萬人死亡、1000 億美元成本；約 56% 引起不良反應的藥物經代謝酵素（尤其 CYP 與 UGT）代謝。因此新藥申請前必須知道代謝途徑與涉及的酵素，並辨識代謝物與其潛在毒性。

藥物代謝的誘導與核受體#

外來物可活化轉錄、誘導代謝酵素基因表現，使藥物誘導自身代謝而隨療程降低血中濃度、喪失療效。

  • 芳香烴受體（AHR）：誘導 CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1（可活化化學致癌物）。omeprazole 是 AHR 配體，可誘導 CYP1A1/1A2。
  • 第 2 型核受體（與類固醇受體同超家族）：
    • PXR（pregnane X receptor）：被 rifampicin、nifedipine、statins、ritonavir、paclitaxel 與聖約翰草成分 hyperforin 活化；誘導 CYP3A4、SULT、UGT 等，是聖約翰草使口服避孕藥失效的基礎。PXR 與 RXR 形成異二聚體、結合 DNA 而活化轉錄（如 atorvastatin 誘導自身的 CYP3A4 代謝）。
    • CAR（constitutive androstane receptor）：具組成性活性，被 phenobarbital 誘導，誘導 CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4 等。
    • PPAR：PPARα 是 fibrate 類降血脂藥標靶並誘導 CYP4；PPARγ 是 thiazolidinedione 抗糖尿病藥標靶但不誘導外來物代謝。

核受體配體專一性具物種差異：rifampin 活化人類 PXR 但不活化大鼠/小鼠 PXR；meclizine 活化小鼠 CAR 卻抑制人類 CAR。這再次提醒囓齒類模型資料未必反映人類反應。

藥物代謝在藥物開發中的角色#

成功開發取決於療效與安全，兩者皆依賴代謝。

  • 須確定代謝酵素以預測藥物交互作用與遺傳多型性造成的個體差異。
  • 業界常規以重組人類代謝酵素、人類受體（PXR、CAR、PPARα）系統評估候選藥的代謝與誘導潛能。
  • 電腦運算（in silico）預測代謝、以代謝體學（metabolomics）高通量篩選毒性生物標記，正逐漸應用於藥物開發。
Backward Membrane Transporters and Drug Response Pharmacogenetics Forward